| 研究課題/領域番号 |
19K06981
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| 研究機関 | 星薬科大学 |
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研究代表者 |
杉田 和幸 星薬科大学, 薬学部, 教授 (60542090)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 全合成 / 天然有機化合物 / 創薬化学 / haplomintrin B / caseabalansin A / mollolide A |
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| 研究実績の概要 |
haplomintrin Bの全合成研究について、これまでに２つのメチル基をジェミナルにもつシクロヘキセンカルボン酸ユニットとフラン環および共役ジエンユニットをエステル結合で連結した後に、分子内ディールス・アルダー反応を実施する経路を検討した。その結果、反応が進行しなかったことから、合成経路の変更を行った。ロビンソン型環化反応によりデカリン骨格を構築後、フラン環の導入、ラクトン環の形成を行った。その結果、４つの環構造をもつ合成中間体を得ることができた。
caseabalansin Aの全合成研究については、昨年度、ロビンソン型環化反応およびネオペンチル位でのC(sp3)-C(sp3)Stilleカップリング反応等を鍵反応として、ラセミ体での全合成を達成したことを報告した。本年度は、光学活性カラムを用いて光学分割を実施し、光学活性体を得ることができた。そこで、新たな課題として、ピロール環を有する３環性天然有機化合物parvistemonine Aの全合成研究に取り組んだ。その結果、aza-Wittig反応、Paal-Knorr pyrrole合成等を鍵工程とし、最長直線工程１０ステップ、総収率19.6％で、ラセミ体での全合成を達成した。
mollolide Aの全合成研究については、官能基を備えたエポキシシクロペンタノンを合成後、SmI2を用いる還元的環化反応によりビシクロ[3.2.1]オクタン骨格を形成し、ネオペンチル位でのラクトンパートとのカップリングを検討した結果、当初、目的物を得ることはできなかった。そこで、カップリング位置を変更した基質でのカップリング等を検討した。その結果、ラクトンパートの立体的な嵩高さを低減した基質を用いることで、ネオペンチル位でのカップリング反応成績体を得ることに成功した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
haplomintrin Bの全合成研究について、比較的順調であると考えている。昨年度の報告においては、分子内アルドール反応を経由する合成経路が困難であることを報告した。今回、ロビンソン環化を鍵工程とすることで、フラン環、ラクトン環およびデカリン骨格を含む４つの環構造をもつ中間体まで合成することができた。現在、ジェミナルジメチル構造の構築について検討を実施している。本工程では、厳密な等量関係を保つ実験を含むため、現在、スケールアップ合成を実施中である。
caseabalansin Aについては、昨年度、ラセミ体での全合成を達成したことを報告した。さらに今回、光学活性カラムを用いて光学分割を実施し、光学活性体を得た。また、あらたな課題として、ピロール環を有する３環性天然物parvistemonin Aの全合成に取り組み、短工程、高収率での全合成を達成することができた。さらに現在、新規課題として、神経成長因子レベルを高める作用をもつcorallocin Aの全合成研究に取り組んでいる。以上のことから、本課題については、目標を上回る成果を得たものと考えている。
mollolide Aの全合成研究について、比較的順調に進んでいるものと考えている。ラクトンパートとビシクロ[3.2.1]オクタンパートの合成を完了したものの、ネオペンチル位でのカップリング反応が進行しなかったため、カップリング位置を変更した各パートの合成とカップリングの検討も実施したが、ラクトンパートの立体障害を可能なかぎり低減した基質を用いることにより、ネオペンチル位でのカップリング反応成績体を得ることに成功した。今後は、全合成を完遂するために、官能基の導入と脱保護を実施する。
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| 今後の研究の推進方策 |
haplomintrin Bの全合成研究について、フラン環、ラクトン環およびデカリン環を含む４つの環構造を備えた中間体の構築に成功し、現在実施しているスケールアップ合成を完了後、ジェミナルジメチル構造の構築を検討する。目的のエノラートが生成せずジメチル化が進行しない場合には、ラクトン環の立体障害が原因であると考えられるため、ジメチル構造をあらかじめ有する試薬を用いての、ロビンソン型環化反応を検討する予定である。さらに、本変法でも目的物が得られない場合には、カチオンの付加による環化反応等の検討も計画している。
caseabalansin Aについては、昨年度、ラセミ体での全合成を達成したことを報告した。また今回、あらたな課題として、ピロール環をもつ３環性化合物parvistemonine Aの全合成研究に取り組み、ラセミ体での全合成を終了した。今後は、神経成長因子レベルを高める作用をもつcorallocin Aの誘導体合成研究を見据えた全合成経路の開発を実施する。鈴木カップリングを鍵工程として、収束的合成経路を採用し、効率的誘導体合成を目指す。corallocin Aと共に単離構造決定された類縁体の全合成にも、取り組む予定である。
mollolide Aの全合成研究については、ラクトンパートとビシクロ[3.2.1]オクタンパートとのカップリングに成功したことから、本経路を用いての全合成の達成を目指す。カップリング後の官能基の導入に注力する。また、骨格合成の中盤において、立体選択性の改善が必要であることから、本点についても注力する予定である。さらに、光学活性体での合成も計画している。
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