一残基ドライバー遺伝子変異を標的としたケミカルエピジェネティクス研究

2022 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19K06988
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分47010:薬系化学および創薬科学関連
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 薬師寺 文華 北海道大学, 薬学研究院, 准教授 (40548476)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: ケミカルエピジェネティクス / ヒストンメチル化 / ドライバー遺伝子変異

研究成果の概要

ヒストン H3 27 番目のリシン残基がメチオニン残基へと変異した小児脳幹グリオーマのドライバー遺伝子変異に着目し、化合物を用いたヒストンメチル化制御について検討を行った。本ドライバー遺伝子変異では、ゲノム全体の H3K27 メチル化レベルの減少が報告されていることから、H3K27 メチル化酵素 ポリコーム抑制複合体２ (PRC2) 活性促進剤の創製を試み、有効な活性化作用を有する環状ペプチド誘導体を見出すことができた。さらに、変異により導入されたメチオニン残基選択的な化学修飾を検討することで、メチオニン修飾体が PRC2 機能制御に寄与することを確認することができた。

自由記述の分野

ケミカルエピジェネティクス

研究成果の学術的意義や社会的意義

ガンにおけるドライバー遺伝子変異が種々見出されているものの、個々の変異に対応した制御方法の開発が求められている。今回、ヒストン H3 27 番目のリシン残基がメチオニン残基へと変異した小児脳幹グリオーマに着目し、化合物によるエピジェネティクス制御を試みた。ヒストン H3K27 をメチル化するポリコーム抑制複合体２（PRC2）活性促進剤の創製、およびメチオニン残基選択的な化学修飾を基盤とした PRC2 メチル化制御について検討を行い、それぞれ所望の活性を有する誘導体を見出すことができた。本成果は、H3K27メチル化の新たな制御戦略として検討を重ねることが期待される。