2021 年度研究成果報告書

中枢移行性ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の探索研究

研究課題

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研究課題/領域番号	19K07008
研究種目	基盤研究(C)
配分区分	基金
応募区分	一般
審査区分	小区分47010:薬系化学および創薬科学関連
研究機関	関西大学
研究代表者	住吉孝明関西大学, 化学生命工学部, 教授 (50738911)
研究期間 (年度)	2019-04-01 – 2022-03-31
キーワード	HDAC6阻害剤 / 構造活性相関 / 脳移行性 / 抗うつ薬
研究成果の概要	中枢性ヒストンデアセチラーゼ（HDAC）阻害剤は、アルツハイマー病、パーキンソン病などの神経変性疾患やうつ病などの精神疾患の新規作用機序に基づく治療薬として期待されている。しかしながら、既知のHDAC阻害剤の多くは中枢移行性が低く、精神神経疾患治療薬として承認されたHDAC阻害剤は現状存在しない。HDAC阻害剤の低い中枢移行性を向上させるため、一般的に中枢移行性が高いヒスタミン受容体拮抗薬の構造を導入した化合物の設計・合成・評価を行った。その結果、高い阻害活性と中枢移行性を併せもつHDAC阻害剤を見出した。特にKH-259はマウス尾懸垂試験で高い抗うつ活性を示した。
自由記述の分野	創薬化学
研究成果の学術的意義や社会的意義	うつ病などの精神疾患は現在の治療薬を用いて完全寛解させることは困難であり、新規作用機序を有する治療薬の開発が望まれている。活性発現に極性基が必須であるため脳移行性が確保できていない創薬標的は複数存在しており、極性基を保持しつつ脳移行性を向上させる手法が確立されれば新規精神疾患治療薬の効率的創出につながる。本研究では、脳移行性が高い抗ヒスタミン薬の構造とのハイブリッドにより、高い脳移行性と抗うつ活性を示すHDAC6阻害剤KH-259を見出した。KH-259は新規作用機序に基づく抗うつ薬になることが期待される。また本手法は脳移行性に課題がある創薬標的の創薬への応用が期待できる。