【目的・背景】エストロゲン受容体(以下ER)は,核内受容体スーパーファミリーのうちの1つでありERαとERβの2つのサブタイプが存在する.ERαとERβは組織分布が異なっており,特にERβはその生理機能は不明な点が多く,ERβを標的とした薬剤はまだ開発されていない.近年,ERβがトリプルネガティブ乳がん(以下TNBC)の増殖に関与している可能性が示唆された.我々はこれまでに,ERαのアンタゴニストに長鎖アルキル基を導入した化合物をデザイン・合成し,これらの化合物がERαの分解誘導剤として機能することを報告している.そこでその分子デザインを応用し,本研究ではTNBCの新規治療薬を目指して,ERβ選択的分解誘導剤の開発を目的とした.【方法】ERβのリガンドであるWAY-202196に長鎖アルキル基を導入した化合物WC10をデザインし,全7ステップで合成した.【結果・考察】本年度は細胞を用いてアンタゴニスト活性を検討した.Hela細胞に全長のERαまたはERβを強制発現したアッセイ系を構築し,E2あるいはWC10を投与した際のpS2量の変化をRT-PCRで測定した.その結果,WC10はERβ依存的なpS2の発現を阻害した.またMDA-MB-231細胞をDPNあるいはway-202196でERβ選択的に刺激したところWC10は濃度依存的な増殖抑制効果を示した.WC10はERβ選択的なアンタゴニスト作用を有していることが示された.以上のことからWC10はTNBCに対する分子標的薬になる可能性が示唆された.
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