| 研究課題/領域番号 |
19K07011
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47020:薬系分析および物理化学関連
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| 研究機関 | 秋田大学 |
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研究代表者 |
松村 洋寿 秋田大学, 理工学研究科, 准教授 (60741824)
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| 研究分担者 |
面川 歩 秋田大学, 医学部附属病院, 助教 (80722066)
刈屋 佑美 秋田大学, 産学連携推進機構, 講師 (10779002)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | メトトレキサート / 抗リウマチ薬 / 炎症性疾患 / マクロファージ遊走阻止因子 / 中性子結晶構造解析 / X線結晶構造解析 / 分子動力学シミュレーション |
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| 研究成果の概要 |
メトトレキサート(MTX)は、関節リウマチ治療の第一選択薬として広く用いられているが、その作用機序については不明な点が多い。本研究では、MTXの標的タンパク質としてマクロファージ遊走阻止因子(MIF)に着目し、MIFの機能に及ぼすMTXの阻害効果を解析することを目的とした。中性子結晶構造解析とX線結晶構造解析を相補的に用いて、MTXとMIFの複合体形成に重要な水素結合状態を明らかにした。MTX-MIF複合体のX線結晶構造と既報のNMRを用いた受容体CD74の立体構造を用いた計算科学により、MTXのMIFへの結合がMIF-CD74複合体の安定性を低下させることを明らかにした。
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| 自由記述の分野 |
構造生物学
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
関節リウマチ治療におけるMTXの作用機序の一つとして、MTXがMIF-CD74複合体の形成を阻害し、その結果、抗炎症作用を発揮する可能性を示すことができた。今後更に研究を発展させ、MTXの作用機序の理解が進めば、MTXの改良と治療効果の早期評価系の確立に貢献できると考えられる。また、中性子結晶構造解析により、水素原子を含む原子レベルでMIFの立体構造を明らかにすることができた。MIFは多くの炎症性疾患に関与することから、潜在的な治療標的となっている。本研究で得られたMIFの精微な構造情報に基づき、MIFを標的とする新規薬剤開発が可能となることから、国民の健康維持への貢献が期待できる。
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