| 研究課題/領域番号 |
19K07019
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| 研究機関 | 摂南大学 |
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研究代表者 |
佐久間 信至 摂南大学, 薬学部, 教授 (80388644)
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| 研究分担者 |
伴野 拓巳 摂南大学, 薬学部, 助教 (30824685)
鵜川 真実 摂南大学, 薬学部, 助教 (50735511)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | ドラッグデリバリーシステム / 吸収促進 / 経粘膜吸収促進 / バイオ医薬 / タンパク質 / 膜透過ペプチド / 膜透過ペプチド固定化高分子 / ヒアルロン酸 |
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| 研究実績の概要 |
研究代表者は、膜透過ペプチドのオリゴアルギニンを側鎖に持つ新規高分子を創製し、吸収促進剤としての同高分子の研究開発を進めている。科研費による助成前に、ヒアルロン酸を高分子支持体とする生分解性のテトラグリシン-L-オクタアルギニン固定化ヒアルロン酸は、分子量数千～数万の酸性及び塩基性タンパク質医薬の経鼻投与におけるバイオアベイラビリティ（BA）を10～15%まで改善することを確認している。助成初年度（令和元年度）、テトラグリシン-L-オクタアルギニン固定化ヒアルロン酸を肺に共投与することにより、ソマトロピンのBAは平均で46%まで改善されることを報告した。一方、BAを改善する技術的なブレイクスルーとともに、患者の利便性の高い投与ルートを開発することの重要性を臨床医から指摘され、令和2年度、経口及び口腔内投与におけるBAの改善効果を検証した。テトラグリシン-L-オクタアルギニン固定化ヒアルロン酸を口腔内に共投与したときのソマトロピンのBAは単独投与時の約5倍であったが、ペプチド鎖が短いジグリシン-L-テトラアルギニン固定化ヒアルロン酸に促進剤を変更した結果、単独投与時の約15倍の3.1%までBAは改善された。一方、経口投与では有意な吸収促進効果は確認されなかった。次に、西洋ワサビペルオキシダーゼ（HRP）をモデルタンパク質に用いて、各種エンドサイトーシス阻害剤存在下、気道上皮細胞に対する透過性を評価した。テトラグリシン-L-オクタアルギニン固定化ヒアルロン酸によるHRPの透過促進は、クラスリンエンドサイトーシス阻害剤により有意に阻害され、マクロピノサイトーシス及びカベオラエンドサイトーシス阻害剤では阻害されなかった。以上の結果から、テトラグリシン-L-オクタアルギニン固定化ヒアルロン酸によるタンパク質医薬の吸収促進機構にクラスリンエンドサイトーシスが関与することが示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
新型コロナウイルスの感染が収束しない状況下ではあるが、研究はほぼ計画通りに進行している。
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| 今後の研究の推進方策 |
助成期間の最終年度である令和3年度においては、令和2年度から引き続き、ヒアルロン酸誘導体によるタンパク質医薬の吸収促進機構の解明を試みる。これまで、in vitro細胞実験が中心であったが、in vivo動物実験も実施し、促進機構の詳細を明らかにする。また、これまで、吸収促進効果の実証に際して、動態試験（タンパク質医薬の血中濃度推移）を中心に行ってきた。投与したタンパク質医薬をインタクトな状態で定量可能なELISA法を用いており、吸収過程において分解されていないタンパク質医薬の動態を評価しているが、注射による投与とは血中濃度推移が異なるため、薬効発現に変化が生じる可能性がある。本年度においては、ヒアルロン酸誘導体の共投与下、生体内に吸収されたタンパク質医薬が、薬効面においても問題なく機能していることを実証する。さらに、学会発表だけでなく、論文化についても着実に進める予定である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
繰越金は約15000円であり、ほぼ計画通りに予算を執行している。
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