細胞外リン脂質代謝による腸内細菌叢と宿主の相互作用による疾患制御機構の解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K07042
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 三木 寿美 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 特任研究員 (00632499)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 脂質 / ホスホリパーゼA2 / 腸内細菌 / 免疫 / がん / アレルギー / 炎症 / リポクオリティ

研究実績の概要

分泌性ホスホリパーゼA2(sPLA2)はリン脂質代謝のボトルネック酵素であり、生体内では発現している各微小環境中でリン脂質を加水分解することにより様々な生理機能を発揮すると考えられている。例外的に我々は、腸管に発現するsPLA2-IIAの欠損マウスが、発現部位(腸管)ではなく遠隔組織(皮膚)で癌などの表現型を示すことを見出した。このことから、本酵素は腸管内のリン脂質ソースである腸内細菌叢に直接作用し、この効果が二次的に遠隔組織に波及している可能性を想定した。本研究では、sPLA2-IIAの欠損による腸内細菌叢の変容と遠隔組織の疾患の表現型解析をベースとして、本酵素によって制御される腸内細菌とその代謝物の同定およびそれらに基づいた疾患メカニズムを解明し、腸内細菌叢の新規制御因子としてのsPLA2の定義を確立することを目的とした。
我々は本研究課題において以下のことを見出した。(1)sPLA2-IIA欠損マウスは皮膚化学発癌と乾癬のモデル病態が改善し、(2)野生型マウスと比較して特定の腸内細菌が変化し、(3)糞便中の機能未知な腸内細菌固有の脂質代謝物などがsPLA2-IIA発現レベル依存的に変動した。(4)野生型および欠損マウスを共飼育して腸内細菌を共有させると、上記各病態モデルの表現型の差は消失し、(5)これらのマウスの腸内細菌叢は、共飼育なしの欠損マウスとも野生型マウスとも異なる組成を示し、(6)別施設で飼育したマウスは腸内細菌叢の組成が更なる変化を示して、野生型マウスと欠損マウスの表現型の差が消失した。以上より、sPLA2-IIA欠損マウスにおける病態モデルの表現型は腸内細菌叢の組成の変化と相関することが明らかとなった。本成果は、従来のsPLA2の動作原理とは異なる新たな作用機構を提示した点で重要であると考えられる。

研究成果

• [国際共同研究] University of Chicago/University of Illinois at Chicago(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: University of Chicago/University of Illinois at Chicago
• [雑誌論文] Organism-Wide Analysis of Sepsis Reveals Mechanisms of Systemic Inflammation (2023)
  • 著者名/発表者名: Takahama M, Patil A, Johnson K, Cipurko D, Miki Y, Taketomi Y, Carbonetto P, Plaster M, Richey G, Pandey S, Cheronis K, Ueda T, Gruenbaum A, Dudek SM, Stephens M, Murakami M, Chevrier N.
  • 雑誌名: bioRxiv 巻: 2023.01.30 ページ: 526342-526342
  • DOI: 10.1101/2023.01.30.526342
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hepatic phosphatidylcholine catabolism driven by PNPLA7 and PNPLA8 supplies endogenous choline to replenish the methionine cycle with methyl groups (2023)
  • 著者名/発表者名: Hirabayashi T, Kawaguchi M, Harada S, Mouri M, Takamiya R, Miki Y, Sato H, Taketomi Y, Yokoyama K, Kobayashi T, Tokuoka SM, Kita Y, Yoda E, Hara S, Mikami K, Nishito Y, Kikuchi N, Nakata R, Kaneko M, Kiyonari H, Kasahara K, Aiba T, Ikeda K, Soga T, Kurano M, Yatomi Y, Murakami M.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 42 ページ: 111940-111940
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111940
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Malabaricone C derived from nutmeg inhibits arachidonate 5-lipoxygenase activity and ameliorates psoriasis-like skin inflammation in mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Tsukayama I, Kawakami Y, Tamenobu A, Toda K, Maruoka S, Nagasaki Y, Mori Y, Sawazumi R, Okamoto K, Kanzaki K, Ito H, Takahashi Y, Miki Y, Yamamoto K, Murakami M, Suzuki-Yamamoto T.
  • 雑誌名: Free Radical Biology and Medicine 巻: 193 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2022.09.028
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lipid profiling reveals the presence of unique lipid mediators in human milk from healthy and mastitic subjects (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagasaki Y, Kawai E, Maruoka S, Osumi M, Tsukayama I, Kawakami Y, Takahashi Y, Okazaki Y, Miki Y, Taketomi Y, Yamamoto K, Murakami M, Suzuki-Yamamoto T.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 630 ページ: 84-91
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.09.051
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Segregated functions of two cytosolic phospholipase A2 isoforms (cPLA2α and cPLA2ε) in lipid mediator generation (2022)
  • 著者名/発表者名: Murakami M, Takamiya R, Miki Y, Sugimoto N, Nagasaki Y, Suzuki-Yamamoto T, Taketomi Y.
  • 雑誌名: Biochemical Pharmacology 巻: 203 ページ: 115176-115176
  • DOI: 10.1016/j.bcp.2022.115176
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Group IVE cytosolic phospholipase A2 limits psoriatic inflammation by mobilizing the anti-inflammatory lipid N-acylethanolamine (2022)
  • 著者名/発表者名: Liang L, Takamiya R, Miki Y, Heike K, Taketomi Y, Sugimoto N, Yamaguchi M, Shitara H, Nishito Y, Kobayashi T, Hirabayashi T, Murakami M.
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 36 ページ: e22301-e22301
  • DOI: 10.1096/fj.202101958R
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 乳汁のリピドミクス解析と乳腺発達における生理活性脂質合成系酵素の発現動態 (2023)
  • 著者名/発表者名: 日本農芸化学2022年度大会
  • 学会等名: 丸岡 紗也, 長崎 祐樹, 大角 美穂, 津嘉山 泉, 三木 寿美, 山本 圭, 村上 誠, 山本 登志子
• [学会発表] Comparative profile of free fatty acids and the metabolites between different species and search for the critical enzymes to the lipid composition (2022)
  • 著者名/発表者名: Saya Maruoka, Yuki Nagasaki, Erika Kawai, Miho Oosumi, Izumi Tsukayama, Yoshimi Miki, Makoto Murakami, Kei Yamamoto, Toshiko Suzuki-Yamamoto
  • 学会等名: 22nd IUNS-ICN International Congress of Nutrition
  • 国際学会
• [学会発表] 乾癬時増加する生理活性脂質(NAE)の産生機構と乾癬炎症抑制効果 (2022)
  • 著者名/発表者名: 高宮 里奈, 三木 寿美, 梁 陸伊韻, 村上 誠
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会
• [学会発表] 細胞質型ホスホリパーゼ cPLA2ζは皮膚の適応修復に関わる (2022)
  • 著者名/発表者名: 長崎 祐樹, 武富 芳隆, 三木 寿美, 安川 賢, 佐伯 和子, 横溝 岳彦, 山本 登志子, 村上 誠
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会
• [学会発表] sPLA2-Xは腸内細菌叢の調節を介してメタボリックシンドロームを制御する (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 弘泰, 武富 芳隆, 村瀬 礼美, 三木 寿美, 原 俊太郎, 細見 晃司, 朴 鐘旭, 水口 賢司, 國澤 純, 村上 誠
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会
• [学会発表] sPLA2による修飾による細胞外小胞の新機能とリンパ腫発生における意義 (2022)
  • 著者名/発表者名: 幸谷 愛, 工藤 海, 三木 寿美, 村上 誠
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会
• [学会発表] 肝細胞由来細胞外小胞はリゾリン脂質を介して炎症収束を誘導する (2022)
  • 著者名/発表者名: 中山 駿矢, 中本 泰, 紙屋 光佑, 三木 寿美, 白石 良樹, 伊藤 洋子, 浅野 浩一郎, 村上 誠, 幸谷 愛
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会
• [学会発表] EBV陽性リンパ腫における細胞外小胞脂質の修飾を介した新規発がん機序の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 工藤 海, 三木 寿美, 村上 誠, 幸谷 愛
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会
• [学会発表] 表皮分泌性ホスホリパーゼA2代謝経路は創傷治癒を改善する (2022)
  • 著者名/発表者名: 谷口 晴菜, 重永 章, 福田 朱里, 犬伏 穂南, 天野 智仁, 箱井 春香, 三木 寿美, 村上 誠, 山本 圭
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会
• [学会発表] Lipid profiling reveals the presence of unique lipid mediators in human milk from healthy and mastitic subjects (2022)
  • 著者名/発表者名: Yuki Nagasaki, Erika Kawai, Saya Marukoka, Miho Osumi, Izumi Tsukayama, Yuka Okazaki, Yoshimi Miki, Kei Yamamoto, Makoto Murakami, Toshiko Suzuki-Yamamoto
  • 学会等名: 17th International Conference on Bioactive Lipids in Cancer, Inflammation and Related Diseases 2022
  • 国際学会
• [学会発表] Inhibition of arachidonate 5-lipoxygenase and amelioration of psoriasis-like skin symptoms by malabaricone C derived from nutmeg (2022)
  • 著者名/発表者名: Izumi Tsukayama, Yuki Kawakami, Asako Tamenobu, Saya Maruoka, Yoshimi Miki, Makoto Murakami, Toshiko Suzuki-Yamamoto
  • 学会等名: 17th International Conference on Bioactive Lipids in Cancer, Inflammation and Related Diseases 2022
  • 国際学会
• [学会発表] Loss of MPAN-associated C19orf12 causes alteration of lipid metabolism and autophagosome-lysosome trafficking in Drosophila (2022)
  • 著者名/発表者名: Kenta Shiina，Akio Mori，Yoshimi Miki，Makoto Murakami，Noriko Ueno，Yoshiki Miura， Taku Hatano， Yuzuru Imai， Nobutaka Hattori
  • 学会等名: 8th International Symposium on NBIA(Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation)
  • 国際学会
• [学会発表] sPLA2-IIF の二次産物であるアセタール型リゾプラズマローゲンは創傷治癒を改善する (2022)
  • 著者名/発表者名: 福田 朱里, 重永 章, 谷口 晴菜, 犬伏 穂南, 天野 智仁, 三木 寿美, 村上 誠, 山本 圭
  • 学会等名: 第64回日本脂質生化学会
• [学会発表] PLAAT1 Deficiency Alleviates High Fat Diet-Induced Hepatic Lipid Accumulation in Mice (2022)
  • 著者名/発表者名: S.M. Khaledur Rahman, Toru Uyama, Zahir Hussain, Mohammad Mamun Sikder, Hiroyuki Saiga, Kenichi Ota, Katsuaki Hoshino, Masaki Ueno, Yoshimi Miki, Makoto Murakami, Natsuo Ueda
  • 学会等名: 第68回日本生化学会中国・四国支部例会_香川大・宇山
• [備考] ホームページ: 東京大学大学院医学系研究科 疾患生命工学センター 健康環境医工学部門 (村上研)
  • URL: https://lmmhs.m.u-tokyo.ac.jp/