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本研究は、GPx4欠損による誘導される酸化リン脂質依存的な細胞死に対する、SMS2の酸化リン脂質代謝を介した抑制機構の解明および生体における実証を目的としている。本年度は生体におけるSMS2の酸化リン脂質代謝能を実証するために、肝臓特異的GPx4/SMS2二重欠損マウスを用いて肝臓に対するストレス負荷による致死性に対する影響を検討した。その結果、コンカナバリンA投与による肝障害に起因する致死性がGPx4単独欠損マウスよりGPx4/SMS2二重欠損マウスで強くなることが示唆された。
本研究の期間内では、ゴルジ体及び細胞膜に局在するSMS2のうち、どちらへの局在が新規細胞死の抑制に重要かを明らかにするために、変異体を用いて解析した。その結果、SMS2の細胞膜における局在がGPx4欠損による細胞死の抑制には重要であることを明らかにした。また、SMS2により生成される酸化リン脂質のさらなる代謝経路の解明を目指し、DAG代謝経路に注目して解析を行った。その結果、DAGアシルトランスフェラーゼおよびDAGリパーゼ経路が関わることが明らかと
なった。さらに生体におけるSMS2の酸化リン脂質代謝による細胞死抑制を実証するために、肝臓特異的GPx4/SMS2二重欠損マウスの作成を作成し、肝臓への酸化ストレス負荷に対する影響を検討した。その結果、ビタミンE欠損食による致死性およびコンカナバリンA投与による肝障害に起因する致死性がGPx4/SMS2二重欠損マウスで増強される傾向が示唆された。
これらの成果は、これまでに報告がないSMS2の新たな機能を示すものであり、近年注目されている酸化脂質依存的な新規細胞死機構の解明や治療法への応用につながるものである。今後は期間中に明らかにすることができなかったDAG代謝酵素の同定および生体におけるSMS２の抗酸化機能を実証することが課題となる。
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