2021 年度研究成果報告書

プロテオグリカンとフィラミンのクロストークとその変異による遺伝性骨疾患

研究課題

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研究課題/領域番号	19K07054
研究種目	基盤研究(C)
配分区分	基金
応募区分	一般
審査区分	小区分47030:薬系衛生および生物化学関連
研究機関	名城大学
研究代表者	水本秀二名城大学, 薬学部, 准教授 (40443973)
研究期間 (年度)	2019-04-01 – 2022-03-31
キーワード	フィラミン / プロテオグリカン / グリコサミノグリカン / 粘液腫性心臓弁膜ジストロフィー / 耳口蓋指症候群 / 前頭骨幹端異形成症 / エーラス・ダンロス症候群 / 偽性捻曲性骨異形成症
研究成果の概要	本研究ではフィラミンとプロテオグリカン(PG)のクロストークを明らかにし、遺伝性骨・皮膚疾患の発症機序の解明を目的とする。フィラミンAに変異をもつ粘液腫性心臓弁膜ジストロフィー・耳口蓋指症候群および前頭骨幹端異形成症患者の線維芽細胞由来のPG側鎖であるグリコサミノグリカン(GAG)の二糖総量が、患者由来の細胞で9~20%倍程度増加していた。さらに、フィラミンB変異をもつラーセン症候群患者由来の線維芽細胞においても、GAGが増加していた。また、PGの代謝に関与するCANT1、B3GAT3、DSEの変異によってそれぞれ偽性捻曲性骨異形成症、筋拘縮型エーラス・ダンロス症候群を発症することを見出した。
自由記述の分野	糖鎖生物学
研究成果の学術的意義や社会的意義	本研究は、様々な遺伝性の骨格・心臓異常を引き起こすフィラミンAやB(FLNA, FLNB)の変異がプロテオグリカンの糖側鎖であるグリコサミノグリカン(GAG)の発現量に影響することを見出した。GAGの発現異常により、同様の遺伝性骨・皮膚・心疾患が引き起こされることを考慮すると、FLNAやFLNBの変異によりGAGの合成異常をきたし、結果として遺伝性疾患が発症するのではないかと考えられた。これらの知見をもとに、心臓や骨疾患における治療法および診断法の開発や治療に貢献できると推察され、本研究成果の学術的意義および社会的意義は非常に大きい。