プロテアソーム不全時のO-GlcNAc修飾亢進による新規恒常性維持機構の解明

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K07062
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 濱崎 純 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 助教 (80533588)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: タンパク質分解 / プロテアソーム / O-GlcNAc

研究実績の概要

ごく最近、独自に確立した生理的プロテアソーム不全を模した実験系を活用したゲノムワイドsiRNAスクリーニングにより申請者らはプロテアソーム不全時の恒常性維持にO-GlcNAc修飾タンパク質亢進が重要であることを見出した。本研究ではO-GlcNAc修飾タンパク質亢進による恒常性維持機構の分子メカニズム解明を軸にプロテアソーム不全に起因する病態発症機構の理解や、がん治療におけるプロテアソーム阻害剤耐性細胞に対する新たな分子標的薬ターゲット・治療アプローチの創出を目指し具体的には以下の観点から計画を実施した。
1: O-GlcNAc修飾タンパク質亢進による恒常性維持制御因子の探索
2: 各因子が担う恒常性維持機構における具体的な分子機能の解明
3: マウス個体を用いた恒常性維持制御因子の生理機能の解明
これらの推進により、計画を順調に推進し論文報告をするとともに、質量分析解析によりO-GlcNAc化タンパク質の中から有力な候補因子を同定し現在プロテアソーム機能制御における分子機構の解明を進めている。新規因子の中にはさらに新たなメカニズムでプロテアソーム制御に働くものがあることも確認されつつあることから、当初の予想よりも本研究の内容を発展させていく可能性を秘めている。

研究成果

• [雑誌論文] Heterozygous missense variant of the proteasome subunit β-type 9 causes neonatal-onset autoinflammation and immunodeficiency (2021)
  • 著者名/発表者名: Kanazawa N, Hemmi H, Kinjo N, Ohnishi H, Hamazaki J, M.H, K.A, M.T, H.S, K.N, K.S, H.Y, I.K, N.R, T.M, Y.Y, T.S, O.T, O.T, K.T, S.I, F.Y, W.N, I.Y, K.K, O.S, T.T, N.K, M.S, Y.K, Kaisho T
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 ページ: 0
  • DOI: 10.1038/s41467-021-27085-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ユビキチン・プロテアソーム系の不調による炎症性疾患発症の分子機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 濱崎純、村田茂穂
  • 学会等名: 第5回日本免疫不全・自己炎症学会 総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] プロテアソーム転写因子Nrf1活性化に働く新規プロテアーゼDDI2によるプロセシング条件の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 下岡雅和、濱崎純、村田茂穂
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Senescence-associated nuclear proteasome foci degrade p21 and suppress mitochondrial activation (2021)
  • 著者名/発表者名: 増田竣, 入木朋洋, 安田柊, 小迫英尊, 平山尚志郎, 大竹史明, 佐伯泰, 濱崎純, 村田茂穂
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] ユビキチンリガーゼRNF181はプロテアソーム機能低下時のプロテアソーム活性維持に重要な役割を果たす (2021)
  • 著者名/発表者名: 吉敷純、平山尚志郎、小迫英尊、濱崎純、村田茂穂
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 哺乳類プロテアソームの基礎的発現制御因子の探索 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山村まどか、本杉良、濱崎純、村田茂穂
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会