| 研究課題/領域番号 |
19K07068
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
津川 仁 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (30468483)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 胃オルガノイド / ピロリ菌 / 胃がん / がん幹細胞 / 胃内共生細菌 |
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| 研究実績の概要 |
研究代表者は、これまでに胃内共生細菌の代謝産物である短鎖脂肪酸が、CD44v9陽性胃癌幹細胞の前駆性細胞特性に寄与するCAPZA1の過剰発現を誘導することを明らかにしてきた。本年度は、SCFAのHDAC阻害活性がCAPZA1発現を惹起するかを検討するため、胃オルガノイドより幹細胞駆動型単層上皮細胞モデル（Mucosoid）の構築を開始した。構築したMucosoidを用いて、SCFA存在下におけH. pylori感染がCD44v9陽性細胞の発生につながるかを検証した。共焦点レーザー顕微鏡を用いた免疫組織化学的手法による解析によりSCFA存在下でのH. pylori感染が顕著にCD44v9陽性細胞の発生を促進させることを明らかとした。このCD44v9陽性細胞の発生誘導はCagA欠損H. pylori菌株では確認できず、また、CD44v9陽性細胞はCAPZA1の過剰発現を伴っていることも明らかとした。従って、CD44v9陽性細胞は、CAPZA1の過剰発現細胞を発生母地とし、そこへのCagAの蓄積により誘導されていることが明らかとなり、この反応は、胃内共生細菌代謝物SCFAがH. pyloriと強調することで促進されることが明らかとなった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
研究計画書による本年度の研究実施目標は、① 胃粘膜内へSCFAsを供給する共生細菌の同定と、② 同定したSCFAs供給細菌によるCAPZA1発現誘導能の解明にある。これまでに、① 胃粘膜内へSCFAsを供給する胃内共生細菌の探索により、マウスモデルを用いたMiSeq次世代シークエンサー解析により、胃粘膜への効率的なSCFAの供給に関わる細菌として、LachnospiraceaeとASF356を同定している。本年度は、胃オルガノイド由来幹細胞駆動型単層上皮細胞モデルを用いて、H. pylori感染下におけるSCFAがCD44v9陽性細胞の発生に関与するメカニズムの解明研究がスタートされ、その結果、SCFAによるCAPZA1発現誘導によるCagA蓄積依存的なCD44v9陽性細胞の誘導能が確認でき、本研究は、おおむね計画通りに実施され、その成果が挙げられ始めている。
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| 今後の研究の推進方策 |
昨年度及び本年度の研究によって、胃粘膜内へ供給されるSCFAsは、H. pylori存在下ではCD44v9陽性細胞の発生に寄与することが明らかとなり、また、胃粘膜内へのSCFAsの供給にLachnospiraceaeとASF356が強く関与する可能性が考えられている。今後、SCFAとH. pyloriとの協調による上皮細胞の幹細胞化誘導機構をMucosoidを用いて解析すると同時に、SCFAsの供給にCD44v9陽性癌幹細胞の発生に寄与する共生細菌を、ヒト胃液サンプルを用いて探索・同定する。
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