| 研究課題/領域番号 |
19K07080
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47030:薬系衛生および生物化学関連
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
高鳥 翔 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 助教 (80624361)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | アルツハイマー病 / ミクログリア / ホスホイノシチド / TREM2 / TYROBP / INPP5D |
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| 研究成果の概要 |
アルツハイマー病（AD）では、病因物質アミロイドβ（Aβ）の蓄積に対し集簇したミクログリアが神経保護的な役割を有し、この過程には受容体分子TREM2が必要である。本研究では新たに、ADリスク遺伝子でありミクログリアに発現するホスホイノシチド代謝酵素INPP5Dがミクログリア集簇を負に制御することを見出し、その機序にミクログリアとAβ斑の接着制御およびホスホイノシチドシグナルが関わることを明らかにした。さらに、INPP5D発現抑制により集簇したミクログリアはAβ斑近傍のリン酸化タウの蓄積を抑制した。以上より、ミクログリアの集簇はAβに依存したタウ蓄積病理形成に寄与していることが示唆された。
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| 自由記述の分野 |
病態神経科学
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
アルツハイマー病（AD）の発症リスクに関連したTREM2遺伝子多型は、ミクログリアのAβに対する集簇を減弱させることが示されていたが、その他のADリスク遺伝子に関して発症機序における役割は殆ど不明であった。今回新たにINPP5Dがミクログリア集簇を負に制御しタウ蓄積病理の形成に寄与していることを見出したが、このことはAD発症機序におけるミクログリア集簇化の重要性を裏付けるものといえる。ミクログリアを標的としたAD医薬開発においてTREM2は注目されており、INPP5Dおよびその制御するホスホイノシチドシグナル経路はTREM2機能に対する新たな制御点として有望な創薬標的になりうると期待される。
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