血管内皮細胞における低分子量型活性イオウ分子の発現，機能および産生調節

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K07089
• 研究機関: 東京理科大学
• 研究代表者: 鍜冶 利幸 東京理科大学, 薬学部薬学科, 教授 (90204388)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 血管内皮細胞 / 活性イオウ分子 / 活性イオウ分子産生酵素 / TGF-β / FGF-2 / 重金属 / バイオオルガノメタリクス / 細胞内シグナル経路

研究実績の概要

本研究計画は，生体内で血液と直に接しているというきわめて特殊な環境に存在する血管内皮細胞において，重金属や活性酸素に対する防御因子として機能する活性イオウ分子の機能および産生調節を，重金属，細胞増殖因子/サイトカインおよび有機-無機ハイブリッド分子を用いて解析しようとするものである。2019年度から2021年度までの研究期間に（1）活性イオウ分子は血管内皮細胞の増殖を促進的に制御する，（2）TGF-βはALK5-Smad2/3/4およびALK5-Smad2/3-ATF4経路の活性化によって活性イオウ分子産生酵素のうちCystathionine γ-lyase（CSE）およびcystathionine β-synthase（CBS）を誘導して細胞内高分子量型活性イオウ分子を増加させ，その内皮細胞増殖抑制modulateする，（3）FGF-2はERK1/2経路の活性化によってCSEを誘導して細胞内高分子量型活性イオウ分子を増加させる，（4）重金属の鉛はPERK-ATF4経路を活性化してCSEを誘導し，細胞内cysteine persulfideを増加させる，（5）外来性錯体であるCopper diethyldithiocarbamate(Cu10)はERK1/2経路，p38 MAPK経路およびHIF-1α/HIF-1β経路を活性化してCSEの転写を誘導する，ことを明らかにした。以上の結果は，血管内皮細胞が，生理的な調節因子であるサイトカイン／細胞増殖因子，毒性を示す重金属，外来性の化学物質に対してそれぞれ特有の細胞内シグナル経路の活性化によって選択的な活性イオウ分子産生酵素を誘導し，細胞内活性イオウ分子の増加を通じて増殖などの機能を制御していることを示唆している。

研究成果

• [雑誌論文] Sodium trisulfide, a sulfane sulfur donor, stimulates bovine aortic endothelial cell proliferation in culture (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, M., Iwai, R., Takasawa, R., Nakano, T., Fujie, T., Hara, T., Hara, Y., Yamamoto, C.* and Kaji, T.*
  • 雑誌名: The Journal of Toxicological Sciences 巻: 46 ページ: 341-344
  • DOI: 10.2131/jts.46.341
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synthesis of reactive sulfur species in cultured vascular endothelial cells after exposure to TGF-β1: Induction of cystathionine γ-lyase and cystathionine β-synthase expression mediated by the ALK5-Smad2/3/4 and ALK5-Smad2/3-ATF4 pathways (2021)
  • 著者名/発表者名: 37.Takahashi, M., Fujie, T., Nakano, T., Hara, T., Shinkai, Y., Takasawa, R., Hara, Y., Kumagai, Y., Yamamoto, C.* and Kaji, T.*
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 ページ: 11762
  • DOI: 10.3390/ijms222111762
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fibroblast growth factor-2 upregulates the expression of reactive sulfur species by induction of cystathionine γ-lyase via activation of the ERK1/2 signaling pathway in cultured vascular endothelial cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, M., Kubota, T., Fujie, T., Shinkai, Y., Kumagai, Y., Nakano, T., Hara, T., Yamamoto, C.* and Kaji, T.*
  • 雑誌名: BPB Reports 巻: 4 ページ: 175-181
  • DOI: 10.1248/bpbreports.4.6_175
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] FGF-2の血管内皮細胞増殖の促進への活性イオウ分子の関与 (2021)
  • 著者名/発表者名: 高橋 結，藤江 智也，久保田 采佳，岩井 瑠里，山本 千夏，鍜冶 利幸
  • 学会等名: 第48回日本毒性学会学術年会
• [学会発表] 鉛はPERK-ATF4経路の活性化によって血管内皮細胞の活性イオウ分子産生を促進させる (2021)
  • 著者名/発表者名: 高橋 結，藤江智也，宇多川直利，中野 剛，新開泰弘，熊谷嘉人，山本千夏，鍜冶利幸
  • 学会等名: メタルバイオサイエンス研究会2021
• [学会発表] TGF-β1-ALK5-Smad2/3/4-ATF4経路を介した活性イオウ分子の増加はTGF-β1の血管内皮細胞増殖抑制作用をmodulateする (2021)
  • 著者名/発表者名: 高橋 結，藤江智也，中野 毅，新開泰弘，熊谷嘉人，山本千夏，鍜冶利幸
  • 学会等名: フォーラム2021：衛生薬学・環境トキシコロジー