| 研究課題/領域番号 |
19K07096
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| 研究機関 | 旭川医科大学 |
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研究代表者 |
結城 幸一 旭川医科大学, 医学部, 准教授 (80302420)
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| 研究分担者 |
今道 力敬 旭川医科大学, 医学部, 助教 (00570194) [辞退]
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | プロスタノイド |
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| 研究実績の概要 |
非アルコール性脂肪肝炎（NASH）は、進行すると肝硬変や肝がんの発症リスクが高い。本邦において、NASH 患者は 200 万人以上と推定されているが、十分なエビデンスを持った薬物療法は未だ確立されていない。プロスタノイドは、プロスタグランジン（PG）とトロンボキサン（TX）より成る生理活性脂質であり、各プロスタノイドに特異的な受容体を介して非常に多彩な作用を示す。現在まで、PGD2、PGE2、PGF2α、PGI2、TXA2 の受容体として DP、EP、FP、IP、TP が知られている。本研究では、PGD2受容体DP欠損マウスと、高脂肪食負荷によりヒトNASHに近い表現型を示すメラノコルチン４受容体（MC4R）欠損マウスとを掛け合わせたMC4R/DPダブル欠損マウスを用いて解析を行う。前年度、ウェスタンダイエット後に少量の四塩化炭素を投与することによってNASH様病態を呈する短期NASHモデルを使った解析で、四塩化炭素投与1日目の血中トランスアミナーゼ量がMC4R欠損マウスよりMC4R/DPダブル欠損マウスで低値を示し、肝組織における線維化関連因子のmRNA発現も低値を示し知見を得ていた。今年度、この短期NASHモデルを用い、RNA-Seqを行い、PGD2-DP系がどのような因子の発現に関与しているのか詳細に解析する予定であった。しかし、マウスへのウェスタンダイエットがうまくいかず、サンプルを得ることが出来なかった。一方、肝線維化において中心的な役割をしている肝星細胞をマウスより単離培養し、TGF-beta刺激による線維化関連因子の発現変動へのPGD2の役割を解析したが、PGD2による発現抑制作用は認められなかった。今後、刺激因子や培養条件を変えてさらに解析する予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
MC4R欠損マウスとMC4R/DP欠損マウスへのウェスタンダイエット負荷によりNASHモデルを作成し、RNA-Seqを行い、PGD2-DP系がどのような因子の発現に関与しているのか詳細に解析する予定であった。しかし、ウェスタンダイエット負荷を行ってもマウスが脂肪肝にならず、サンプルを得ることができなかったのでRNA-Seqを行えなかったため。また、MC4R/DP欠損マウスの繁殖がうまくいかず十分に使用することが出来なかったため。
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| 今後の研究の推進方策 |
ウェスタンダイエット負荷用の餌を新たに購入し、MC4R/DP欠損マウスについては凍結胚から起こし直した。MC4RおよびMC4R/DP欠損マウスへのウェスタンダイエット負荷を行ってサンプルを作成し、RNA-Seqの解析からPGD2-DP系がどのような因子の発現に関与しているのかの解析を急ぐ。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
モデル動物作成のトラブルにより、予定していたRNseq等を行うことが出来なかったため使用する額が少なかった。次年度、モデル動物を作成し、これらの研究を遂行する。
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