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2020 年度 実施状況報告書

新規V-1/CP複合体のヒト特異的な神経機能制御の解明と加齢疾患の予防・治療応用

研究課題

研究課題/領域番号 19K07097
研究機関東北大学

研究代表者

川畑 伊知郎  東北大学, 薬学研究科, 特任准教授 (30579743)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
キーワードV-1/CP複合体 / 脂肪酸結合タンパク質 / FABP / αシヌクレイン / シヌクレイノパチー / パーキンソン病 / アルツハイマー病 / 老化
研究実績の概要

高齢化社会を迎え、加齢による神経機能の低下を予知し、予防することが重要である。しかし、加齢によりなぜ神経機能が低下するのか、具体的なメカニズムは明らかになっていない。またその予防方法は開発されていない。申請者らはこれまでに、新規アクチン重合制御因子V-1/CP複合体が、脳内で神経細胞特異的に形成され、ラットおよびマウス神経細胞の生存維持に必須であり、その神経機能を強力に活性化することを明らかにした。またパーキンソン病ヒト剖検脳を用いた免疫組織化学的解析から、パーキンソン病で同複合体が消失し、またマウスモデルの解析から加齢に伴い同複合体形成が低下することを見出した。これらの研究背景から、V-1/CP複合体がどのようにしてその形成能力を失い、また同複合体の消失をどのように防ぐことが可能か検討を行った。初年度では、パーキンソン病患者において増加するバイオマーカーを探索し、神経変性過程におけるV-1/CP複合体の消失が脂肪酸結合タンパク質(FABP)依存的であることを明らかにした。そこで本年度は、同複合体が消失するメカニズムについて様々な疾患モデルを用いて解析を行った。FABPノックアウトマウスおよび同マウス由来培養神経細胞を用いてパーキンソン病モデルを作成した結果、FABPノックアウトではV-1/CP複合体の消失が認められなかった。また、パーキンソン病の原因タンパク質αシヌクレインの細胞内蓄積・凝集によりV-1遺伝子発現が上昇する一方、V-1/CP複合体形成は低下した。さらにFABPノックアウトではαシヌクレインの細胞内取り込みが行われず、同条件下およびFABP阻害薬処置群ではV-1/CP複合体形成の減少が認められなかった。これらの結果から、神経変性疾患におけるV-1/CP複合体の消失がFABP依存的であり、FABP阻害により同複合体を保護できることが示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

本年度は、V-1/CP複合体が消失するメカニズムを明らかにし、加齢によりなぜ神経機能が低下するのか、その具体的なメカニズムについて解析を行った。アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体型認知症患者血漿の解析から、血漿中レベルが疾患で増加するバイオマーカーに着目した。その結果、V-1/CP複合体は神経変性過程において、脂肪酸結合タンパク質(FABP)依存的にその複合体形成能力を失うことが明らかとなった。具体的に、同複合体が消失するメカニズムについて様々な疾患モデルを用いて解析を行った。FABPノックアウトマウスおよび同マウス由来培養神経細胞を用いてパーキンソン病モデルを作成し、免疫細胞化学的解析の結果、FABPノックアウトではV-1/CP複合体の消失が認められなかった。また、パーキンソン病の原因タンパク質αシヌクレインの細胞内蓄積・凝集によりV-1遺伝子発現が上昇する一方、V-1/CP複合体形成は低下することが明らかとなった。FABPノックアウトではαシヌクレインの細胞内取り込みが行われず、同条件下ではV-1/CP複合体形成の減少が認められなかった。さらに、複数のFABP阻害薬のスクリーニングにより、FABP3阻害薬がV-1/CP複合体の保護作用を持つことが明らかとなった。これらの結果から、神経変性疾患におけるV-1/CP複合体の消失がFABP依存的であることが明らかとなった。またFABP3阻害薬により同複合体を保護し、神経変性過程ににおける同複合体の消失と神経機能の低下を抑制可能であることを見出すことができた。これらの成果から、神経変性過程においてV-1/CP複合体を保護する化合物を見出すことに成功し、実際の疾患修飾効果の検討が望まれる。

今後の研究の推進方策

本年度の研究成果より、FABP3阻害薬がV-1/CP複合体を保護し、神経変性過程ににおける同複合体の消失と神経機能の低下を抑制可能であることを見出すことができた。そこで、神経変性過程においてV-1/CP複合体を保護する化合物が、実際に疾患モデルマウス、および加齢モデルにおいて、疾患修飾薬としての薬効を示すのか、その治療効果の検討が必要である。最終年度では、FABPファミリータンパク質を標的とした化合物群のマウス経口投与により、実際にV-1/CP複合体が保護され、神経機能が保持されるか、各種疾患モデルマウスを用いた薬効薬理学的解析によりその治療効果を生体レベルで明らかにする。

  • 研究成果

    (32件)

すべて 2021 2020 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (16件) (うち国際共著 4件、 査読あり 16件、 オープンアクセス 15件) 学会発表 (14件) (うち国際学会 3件、 招待講演 1件) 産業財産権 (1件)

  • [国際共同研究] フランス国立科学研究所(フランス)

    • 国名
      フランス
    • 外国機関名
      フランス国立科学研究所
  • [雑誌論文] An α-synuclein decoy peptide prevents cytotoxic α-synuclein aggregation caused by fatty acid binding protein 32021

    • 著者名/発表者名
      Fukui Naoya、Yamamoto Hanae、Miyabe Moe、Aoyama Yuki、Hongo Kunihiro、Mizobata Tomohiro、Kawahata Ichiro、Yabuki Yasushi、Shinoda Yasuharu、Fukunaga Kohji、Kawata Yasushi
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry

      巻: 296 ページ: -

    • DOI

      10.1016/j.jbc.2021.100663

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] T-type Ca2+ channel enhancer SAK3 administration improves the BPSD-like behaviors in AppNL?G-F/NL?G-F knock-in mice2021

    • 著者名/発表者名
      Degawa Tomohide、Kawahata Ichiro、Izumi Hisanao、Shinoda Yasuharu、Fukunaga Kohji
    • 雑誌名

      Journal of Pharmacological Sciences

      巻: 146 ページ: 1~9

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2021.02.006

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Suppression of α-synuclein propagation after intrastriatal injection in FABP3 null mice2021

    • 著者名/発表者名
      Matsuo Kazuya、Kawahata Ichiro、Melki Ronald、Bousset Luc、Owada Yuji、Fukunaga Kohji
    • 雑誌名

      Brain Research

      巻: 1760 ページ: -

    • DOI

      10.1016/j.brainres.2021.147383

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] The Role of CaMKII and ERK Signaling in Addiction2021

    • 著者名/発表者名
      Jia Wenbin、Kawahata Ichiro、Cheng An、Fukunaga Kohji
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 22 ページ: -

    • DOI

      10.3390/ijms22063189

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Dopamine D2 Long Receptors Are Critical for Caveolae-Mediated α-Synuclein Uptake in Cultured Dopaminergic Neurons2021

    • 著者名/発表者名
      Kawahata Ichiro、Sekimori Tomoki、Wang Haoyang、Wang Yanyan、Sasaoka Toshikuni、Bousset Luc、Melki Ronald、Mizobata Tomohiro、Kawata Yasushi、Fukunaga Kohji
    • 雑誌名

      Biomedicines

      巻: 9 ページ: -

    • DOI

      10.3390/biomedicines9010049

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Single Administration of the T-Type Calcium Channel Enhancer SAK3 Reduces Oxidative Stress and Improves Cognition in Olfactory Bulbectomized Mice2021

    • 著者名/発表者名
      Yuan Dian、Cheng An、Kawahata Ichiro、Izumi Hisanao、Xu Jing、Fukunaga Kohji
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 22 ページ: -

    • DOI

      10.3390/ijms22020741

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Characterization of design grammar of peptides for regulating liquid droplets and aggregates of FUS2021

    • 著者名/発表者名
      Kamagata Kiyoto、Chiba Rika、Kawahata Ichiro、Iwaki Nanako、Kanbayashi Saori、Maeda Kana、Takahashi Hiroto、Hirano Atsushi、Fukunaga Koji、Ikeda Keisuke、Kameda Tomoshi
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 11 ページ: -

    • DOI

      10.1038/s41598-021-86098-1

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Epidermal Fatty Acid-Binding Protein 5 (FABP5) Involvement in Alpha-Synuclein-Induced Mitochondrial Injury under Oxidative Stress2021

    • 著者名/発表者名
      Wang Yifei、Shinoda Yasuharu、Cheng An、Kawahata Ichiro、Fukunaga Kohji
    • 雑誌名

      Biomedicines

      巻: 9 ページ: 110~110

    • DOI

      10.3390/biomedicines9020110

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Impaired Acquisition of Nicotine-Induced Conditioned Place Preference in Fatty Acid-Binding Protein 3 Null Mice2021

    • 著者名/発表者名
      Jia Wenbin、Wilar Gofarana、Kawahata Ichiro、Cheng An、Fukunaga Kohji
    • 雑誌名

      Molecular Neurobiology

      巻: 58 ページ: 2030~2045

    • DOI

      10.1007/s12035-020-02228-2

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Fatty Acid Binding Protein 5 Mediates Cell Death by Psychosine Exposure through Mitochondrial Macropores Formation in Oligodendrocytes2020

    • 著者名/発表者名
      Cheng An、Kawahata Ichiro、Fukunaga Kohji
    • 雑誌名

      Biomedicines

      巻: 8 ページ: 635~635

    • DOI

      10.3390/biomedicines8120635

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Anti-Epileptic Effects of FABP3 Ligand MF1 through the Benzodiazepine Recognition Site of the GABAA Receptor2020

    • 著者名/発表者名
      Yabuki Yasushi、Liu Jiaqi、Kawahata Ichiro、Izumi Hisanao、Shinoda Yasuharu、Koga Kohei、Ueno Shinya、Shioda Norifumi、Fukunaga Kohji
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 21 ページ: 5525~5525

    • DOI

      10.3390/ijms21155525

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] SAK3 Administration Improves Spine Abnormalities and Cognitive Deficits in AppNL-G-F/NL-G-F Knock-in Mice by Increasing Proteasome Activity through CaMKII/Rpt6 Signaling2020

    • 著者名/発表者名
      Izumi Hisanao、Kawahata Ichiro、Shinoda Yasuharu、Helmstetter Fred J.、Fukunaga Kohji
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 21 ページ: 3833~3833

    • DOI

      10.3390/ijms21113833

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Degradation of Tyrosine Hydroxylase by the Ubiquitin-Proteasome System in the Pathogenesis of Parkinson’s Disease and Dopa-Responsive Dystonia2020

    • 著者名/発表者名
      Kawahata Ichiro、Fukunaga Kohji
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 21 ページ: 3779~3779

    • DOI

      10.3390/ijms21113779

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Fatty Acid Binding Protein 3 Enhances the Spreading and Toxicity of α-Synuclein in Mouse Brain2020

    • 著者名/発表者名
      Yabuki Yasushi、Matsuo Kazuya、Kawahata Ichiro、Fukui Naoya、Mizobata Tomohiro、Kawata Yasushi、Owada Yuji、Shioda Norifumi、Fukunaga Kohji
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 21 ページ: 2230~2230

    • DOI

      10.3390/ijms21062230

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Novel fatty acid-binding protein 3 ligand inhibits dopaminergic neuronal death and improves motor and cognitive impairments in Parkinson's disease model mice2020

    • 著者名/発表者名
      Haga Hidaka、Yamada Ryo、Izumi Hisanao、Shinoda Yasuharu、Kawahata Ichiro、Miyachi Hiroyuki、Fukunaga Kohji
    • 雑誌名

      Pharmacology Biochemistry and Behavior

      巻: 191 ページ: 172891~172891

    • DOI

      10.1016/j.pbb.2020.172891

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Intranasal Administration of Conditioned Medium from Cultured Mesenchymal Stem Cells Improves Cognitive Impairment in Olfactory Bulbectomized Mice2020

    • 著者名/発表者名
      Kojima Kazuhiro、Kawahata Ichiro、Izumi Hisanao、Yoshihara Sei-ichi、Oki Katsuyuki、Fukunaga Kohji
    • 雑誌名

      Advances in Alzheimer's Disease

      巻: 09 ページ: 47~56

    • DOI

      10.4236/aad.2020.93004

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] カベオラ形成依存的な脂肪酸結合タンパク質FABP3によるαシヌクレインの新規取込み機構2021

    • 著者名/発表者名
      川畑 伊知郎, 関森 智紀, 王 昊陽, 福永 浩司
    • 学会等名
      第94回日本薬理学会年会
  • [学会発表] パーキンソン病の新たな創薬標的の解明とその予防・治療応用研究2021

    • 著者名/発表者名
      川畑 伊知郎
    • 学会等名
      第94回日本薬理学会年会
    • 招待講演
  • [学会発表] レビー小体型認知症マウスに対する T 型カルシウムチャネル賦活薬の改善作用2021

    • 著者名/発表者名
      出川 智英、許 昌、川畑 伊知郎、福永 浩司
    • 学会等名
      日本薬学会 第141回年会
  • [学会発表] 瀬川病における臨床的多様性2021

    • 著者名/発表者名
      星野 恭子、上東 雅子,小島 康子、野崎 真紀、長尾 ゆり,福水 道郎、木村 一恵、林 雅晴、川畑 伊知郎、瓦井 俊孝、新宅 治夫
    • 学会等名
      第14回パーキンソン病・運動障害疾患学会
  • [学会発表] Novel regulatory mechanism for tyrosine hydroxylase gene expression and its ubiquitin-proteasomal degradation2020

    • 著者名/発表者名
      Ichiro Kawahata and Kohji Fukunaga
    • 学会等名
      14th International Conference on Protein Phosphatase
    • 国際学会
  • [学会発表] Alzheimer’s disease-related memory deficits are associated with the deceased proteasome activity by impaired CaMKII/Rpt6 signaling2020

    • 著者名/発表者名
      Kohji Fukunaga and Ichiro Kawahata
    • 学会等名
      14th International Conference on Protein Phosphatase
    • 国際学会
  • [学会発表] Novel therapeutic targets for Parkinson’s disease and movement disorders2020

    • 著者名/発表者名
      Ichiro Kawahata, Kyoko Hoshino, Kazuko Hasegawa, Hiroshi Ichinose, Kazuto Kobayashi, Kohji Fukunaga
    • 学会等名
      AAT-AD/PD 2020
    • 国際学会
  • [学会発表] レビー小体疾患におけるαシヌクレインの新たな伝播機構2020

    • 著者名/発表者名
      川畑 伊知郎、関森 智紀、王 昊陽、Luc Bousset、Ronald Melki、福永 浩司
    • 学会等名
      第47回日本脳科学会
  • [学会発表] 自閉スペクトラム症を呈した瀬川病の1例2020

    • 著者名/発表者名
      星野 恭子、林 雅晴、長尾 ゆり、野崎 真紀、福永 道郎、木村 一恵、前田 謙一、川畑 伊知郎
    • 学会等名
      第73回日本小児神経学会関東地方会
  • [学会発表] Fatty-acid-binding protein 3 is critical for α-Synuclein uptake and MPP+-induced mitochondrial dysfunction in dopaminergic neurons2020

    • 著者名/発表者名
      Ichiro Kawahata, Luc Bousset, Ronald Melki, Kohji Fukunaga
    • 学会等名
      第93回日本生化学会大会
  • [学会発表] レビー小体疾患におけるαシヌクレインの新たな伝播機構2020

    • 著者名/発表者名
      川畑 伊知郎、福永 浩司
    • 学会等名
      第71回日本薬理学会北部会
  • [学会発表] 脂肪酸結合タンパク質およびプロテアソームによる認知・精神疾患の新規分子機構2020

    • 著者名/発表者名
      川畑 伊知郎、長谷川 一子、星野 恭子、福永 浩司
    • 学会等名
      第50回日本神経精神薬理学会年会
  • [学会発表] 瀬川病患者 12 例における臨床的な多様性2020

    • 著者名/発表者名
      星野 恭子、林 雅晴、野崎 真紀、長尾 ゆり、福水 道郎、木村 一恵、川畑 伊知郎、瓦井 俊孝、新宅 治夫
    • 学会等名
      第62 回日本小児神経学会学術集会
  • [学会発表] Fatty-acid-binding protein 3 is critical for α-Synuclein uptake and MPP+-induced mitochondrial dysfunction in dopaminergic neurons2020

    • 著者名/発表者名
      Ichiro Kawahata, Luc Bousset, Ronald Melki, Kohji Fukunaga
    • 学会等名
      第43回日本神経科学大会
  • [産業財産権] 認知症診断用のバイオマーカー2021

    • 発明者名
      福永 浩司、川畑 伊知郎
    • 権利者名
      福永 浩司、川畑 伊知郎
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      2021-012620

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公開日: 2022-12-28  

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