| 研究課題/領域番号 |
19K07105
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| 研究機関 | 順天堂大学 |
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研究代表者 |
呉林 なごみ 順天堂大学, 医学部, 客員准教授 (50133335)
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| 研究分担者 |
森 修一 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 助教 (00467630)
村山 尚 順天堂大学, 医学部, 准教授 (10230012)
村越 伸行 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (80447218)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | リアノジン受容体 / 抗不整脈薬 / 細胞内カルシウム動態 / RyR2阻害薬 / 心臓 / 不整脈 / 大規模スクリーニング |
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| 研究実績の概要 |
RyR2の活性異常は、異所性の興奮を起点とする心室性不整脈を引き起こし、心臓突然死を起こすことが知られる。RyR2活性異常が関与する代表的疾患としては、RyR2の変異から発症するカテコラミン誘発性多型性心室頻拍(CPVT)に加え、慢性心不全が挙げられる。これらに対し、現在β遮断薬、Naチャネル阻害薬、Ca拮抗薬が抗不整脈薬として用いられるが、不整脈を停止できない症例もあり、新規抗不整脈薬が求められている。申請者らは、異所性興奮の始まりが筋小胞体Ca2+遊離チャネルである2型リアノジン受容体(RyR2)からの自発的Ca2+遊離である事に着目し、RyR2を抑制することが抗不整脈作用となると着想した。2019年度には、大規模スクリーニングから見出した20種類のシーズ化合物について、[3H]リアノジン結合測定によりCa2+依存性や、RyR1、RyR2、RyR3アイソフォーム特異性、親和性等の評価を行った。また、そのうち１種類のシーズ化合物を基に、東京医科歯科大学との共同研究により構造展開し親和性・効力の高い化合物を複数合成し、特許出願した。
2020年度には、RyR2抑制効果の高い化合物について、RyR2変異マウスに対する抗不整脈効果、心筋組織における異所性自動能抑制効果や単離心筋細胞のCa2+ wave 抑制作用を確認した。これらの結果を加え、2021年2月にはJSTの支援を受け、RyR2阻害薬についてのPCT出願を行った。また、国内外の共同研究者と共に、RyR2疾患変異体の機能解析、構造解析を行った。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
目的としているRyR2阻害薬の抗不整脈効果の検証は、1種類のRyR2変異マウスについては着実に進んでいる。現在、別のモデルマウスについて検証を行おうとしているが、そちらは少し遅れている。
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| 今後の研究の推進方策 |
1種類のRyR2阻害薬について、AMED創薬ブースターの支援を受け、抗不整脈薬としての有用性・毒性をマウスで検証を行っている。その他のRyR2阻害薬についてもデータを追加することにより、実際にRyR2阻害薬が抗不整脈薬効果を示しうるか否か、明らかにしていく。さらに、CryoEM顕微鏡を用い構造学者らとの共同研究により、RyR2阻害薬の結合部位、様式を明らかにし、RyR2阻害薬の分子的な抑制機構を検討する予定である。
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