不整脈治療薬としての2型リアノジン受容体阻害薬の有用性

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K07105
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 呉林 なごみ 順天堂大学, 医学部, 客員准教授 (50133335)
• 研究分担者: 森 修一 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 助教 (00467630) ; 村山 尚 順天堂大学, 医学部, 先任准教授 (10230012) ; 村越 伸行 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (80447218)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 2型リアノジン受容体 / 不整脈 / 抗不整脈薬 / カルシウム / ハイスループットスクリーニング

研究実績の概要

RyR2の活性異常は、異所性の興奮を起点とする心室性不整脈を引き起こし、若年者の心臓突然死の原因となる。RyR2活性異常が関与する代表的疾患として、RyR2の変異から発症するカテコラミン誘発性多型性心室頻拍(CPVT)および慢性心不全が挙げられる。これらの不整脈に対し、既存抗不整脈薬が抑えられない症例が報告されており、よりよい抗不整脈薬が求められている。申請者らは、異所性興奮の始まりが筋小胞体Ca2+遊離チャネルである2型リアノジン受容体(RyR2)からの自発的Ca2+遊離である事に着目し、RyR2を抑制することが抗不整脈作用となると考え、これを検証する事とした。
2019年度から2021年度にかけ、まずハイスループットスクリーニングによりリード化合物を見つけたのち、化合物の構造展開により高親和性かつ特異的なRyR2阻害薬を得た。そして、このRyR2阻害薬の効果を確かめるため、2種類の心不全モデルマウスおよび4種類のRyR2変異CPVTモデルマウスを導入し、繁殖を軌道に乗せた。
2022年度には、抗不整脈作用の検証法の基盤を完成させ、実際にこの新規RyR2阻害薬の効果を、上述のモデルマウスを用いて検証した。その結果、我々の開発したRyR2阻害薬の予防的投与は、RyR2変異マウスにおいてみられるカテコラミン誘発性不整脈発生を抑えること（予防効果）、また、重症モデルマウスの日常的運動時に発生する自発的不整脈を停止させること（停止効果）が示された。これらの効果は、これまでによく用いられている既存抗不整脈薬の効果より優れていることが分かった。以上より、RyR2阻害薬が抗不整脈効果を持つという仮説は実証されたと言える。

研究成果

• [雑誌論文] A reconstituted depolarization-induced Ca2+ release platform for validation of skeletal muscle disease mutations and drug discovery (2022)
  • 著者名/発表者名: Murayama Takashi、Kurebayashi Nagomi、Numaga-Tomita Takuro、Kobayashi Takuya、Okazaki Satoru、Yamashiro Kyosuke、Nakada Tsutomu、Mori Shuichi、Ishida Ryosuke、Kagechika Hiroyuki、Yamada Mitsuhiko、Sakurai Takashi
  • 雑誌名: Journal of General Physiology 巻: 154 ページ: e202213230
  • DOI: 10.1085/jgp.202213230
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of a water-soluble ryanodine receptor 1 inhibitor (2022)
  • 著者名/発表者名: Ishida Ryosuke、Mori Shuichi、Murayama Takashi、Nakamichi Ayaka、Chai Xikun、Kurebayashi Nagomi、Iinuma Hiroto、Kagechika Hiroyuki
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 巻: 74 ページ: 117027～117027
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2022.117027
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mice with R2509C-RYR1 mutation exhibit dysfunctional Ca2+ dynamics in primary skeletal myocytes (2022)
  • 著者名/発表者名: Tsuboi Yoshitaka、Oyama Kotaro、Kobirumaki-Shimozawa Fuyu、Murayama Takashi、Kurebayashi Nagomi、Tachibana Toshiaki、Manome Yoshinobu、Kikuchi Emi、Noguchi Satoru、Inoue Takayoshi、Inoue Yukiko U.、Nishino Ichizo、Mori Shuichi、Ishida Ryosuke、Kagechika Hiroyuki、Suzuki Madoka、Fukuda Norio、Yamazawa Toshiko
  • 雑誌名: Journal of General Physiology 巻: 154 ページ: e202213136
  • DOI: 10.1085/jgp.202213136
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Involvement of kallikrein‐PAR2‐proinflammatory pathway in severe trastuzumab‐induced cardiotoxicity (2022)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Ritsuko、Kurebayashi Nagomi、Eguchi Hidetaka、Horimoto Yoshiya、Shiga Takahiro、Miyazaki Sakiko、Kashiyama Taku、Akamatsu Wado、Saito Mitsue
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113 ページ: 3449～3462
  • DOI: 10.1111/cas.15508
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Heat-hypersensitive mutants of ryanodine receptor type 1 revealed by microscopic heating (2022)
  • 著者名/発表者名: Oyama Kotaro、Zeeb Vadim、Yamazawa Toshiko、Kurebayashi Nagomi、Kobirumaki-Shimozawa Fuyu、Murayama Takashi、Oyamada Hideto、Noguchi Satoru、Inoue Takayoshi、Inoue Yukiko U.、Nishino Ichizo、Harada Yoshie、Fukuda Norio、Ishiwata Shin’ichi、Suzuki Madoka
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 119 ページ: e2201286119
  • DOI: 10.1073/pnas.2201286119
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular basis for gating of cardiac ryanodine receptor explains the mechanisms for gain- and loss-of function mutations (2022)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Takuya、Tsutsumi Akihisa、Kurebayashi Nagomi、Saito Kei、Kodama Masami、Sakurai Takashi、Kikkawa Masahide、Murayama Takashi、Ogawa Haruo
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 ページ: 2821
  • DOI: 10.1038/s41467-022-30429-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Arrhythmia severity in mouse models harboring RyR2 mutations with varied extent of channel activity (2023)
  • 著者名/発表者名: Kurebayashi N, Kodama M, Murayama T, Sugihara M, Konishi M, Miura A, Nishio H, Inoue YU, Inoue T, Noguchi S and Sakurai T
  • 学会等名: 67th Biophysical Society Annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Relationship between disease phenotype and mutant RyR2 channel activity in CPVT mouse models, (2023)
  • 著者名/発表者名: Kurebayashi N, Kodama M, Murayama T, Sugihara M, Konishi M, Miura A, Nishio H, U-Inoue Y, Inoue T, Satoru N and Sakurai T
  • 学会等名: 第100回 日本生理学会大会
• [学会発表] 複数のRyR2変異マウスモデル系統を用いたカテコラミン誘発性多型性心室頻拍（CPVT）に対する抗不整脈薬の評価 (2022)
  • 著者名/発表者名: 呉林なごみ, 児玉昌美, 村山尚, 杉原匡美, 石井光一郎, 岡部雄太, 村越伸行, 三浦綾, 西尾元, 井上-上野由紀子, 井上高良, 野口悟, 中村衣里, 金井富三夫, 多田昇弘, 櫻井隆
  • 学会等名: 第96回 日本薬理学会年会
• [備考] 順天堂大学大学院 細胞・分子薬理学
  • URL: http://pharmacology.sakura.ne.jp/
• [備考] 順天堂大学大学院 細胞・分子薬理学 業績
  • URL: http://pharmacology.sakura.ne.jp/jp/publication.html
• [備考] リサーチマップ
  • URL: https://researchmap.jp/read0025294
• [産業財産権] ２型リアノジン受容体活性抑制剤 (2022)
  • 発明者名: 國廣なごみ、村山尚、影近 弘之、森 修一、湯浅 磨里、飯沼 大翔
  • 権利者名: 順天堂大学、東京医科歯科大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: WO2021162054A1
  • 外国