| 研究課題/領域番号 |
19K07106
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| 研究機関 | 中央大学 |
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研究代表者 |
村上 慎吾 中央大学, 理工学部, 教授 (40437314)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 薬物誘発性不整脈 / シミュレーション / 早期後脱分極 |
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| 研究実績の概要 |
今年度は、薬物開発や臨床の場において重大な問題である薬物誘発性不整脈の発生機序を引き続き検討するため、活動電位が延長した状態でのEAD(early afterdepolarization)の発生危険性の差に関する薬理効果の機序を検討した。前年度は再分極予備能の定量化と活性化特性の違いによる遅延整流性カリウム電流(IKｒ)阻害下での活動電位延長の違いを説明したが、本年度は活動電位の延長により活動電位の第三相において現れる脱分極（EAD）がIKｒ阻害作用のある薬物間においてなぜ発生傾向が異なるかを説明した。本年度はO‘Hara-Rudyのヒト心室筋細胞モデルを用いて３種類の薬物（amiodarone, bepridil, terfenadine）の影響下における活動電位のシミュレーションを行うことでEADの発生要因を検討した。その結果、L型カルシウム電流(ICaL)に対する薬物効果の違いがEADの発生頻度に影響していることが示唆された。この検討では各薬物のICaLの阻害特性を持つモデルを用いてシミュレーション上でEADの発生頻度を計算した。比較的EADを発生させず安全と考えられているamiodaroneのモデルでは、過分極側において阻害度が強いというICaL阻害特性が取り入れられた。それに対して、EADの発生頻度と薬物誘発性不整脈の危険性が高いと考えられているbepridilやterfenadineでは過分極側において阻害特性が弱いという特性がモデルに導入された。この結果、amiodaroneではEADが発生しにくく、bepridilやterfenadineではEADを誘発するという結果が得られた。これらの結果により、薬物誘発性不整脈の危険予測では、IKr阻害による活動電位延長の有無だけでなく、電位依存的ICaL阻害特性の検討の必要性が示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
研究の進展により、薬物誘発性不整脈の機序として重要でありながら、候補薬物のスクリーニングの初期段階ではあまり考慮されていなかったEADの予測の実現可能性を示すことができた。本研究で提案された機序は実験で計測された定量的なデータを基にした定量的な解析で明らかにされたものであり、実際のスクリーニングでも不整脈発生の危険性を評価できる知見となり、本年度に期待された成果を出すことができたと考えられる。来年度は、本年度の成果をさらに発展させ、EADの危険性予測のための新規薬物スクリーニングの初期に用いることができる具体的な実験プロトコルの提案と検証を行う予定である。
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| 今後の研究の推進方策 |
次年度ではEADの危険性予測のための新規候補薬物スクリーニングの初期段階で用いることができる具体的な実験プロトコルの提案と検証を行う。本年度の成果で求められた電位依存的ICaL阻害特性を実験的に簡易なプロトコルでいかにして計測すべきかを検討し、提案されたプロトコルで実際にEADの発生危険度を予測できるかもモデルにて検討を行う。培養細胞などで発現され再現されたICaLでの薬理効果の検討を前提とし、どのような定量的実験データを計測すれば本年度で得られたような特性を正確にとらえることができるか、得られた特性とEAD発生の間に関連性が統計的に見られるかの検討を行う予定である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
該当年度においては新型コロナウィルスのため参加予定であったすべての学会がネット開催となり旅費の使用が予定より大幅に減少した。また大学への立ち入りが制限され、特に前期はほぼ立ち入ることが出来ず研究の実行に大幅に影響を与えた。そのために当初の予定と使用額が異なったが、最終年度にあたる翌年度では、当初の予定よりも多くの学会で積極的に成果を発表する予定である。
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