| 研究課題/領域番号 |
19K07109
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| 研究機関 | 京都薬科大学 |
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研究代表者 |
松本 健次郎 京都薬科大学, 薬学部, 准教授 (10406770)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 過敏性腸症候群 / 温度感受性受容体 / TRPM8 / 社会的敗北ストレス |
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| 研究実績の概要 |
過敏性腸症候群（Irritable Bowel Syndrome, IBS）は主にストレスに起因して、腹痛、下痢、便秘を慢性的にくりかえす疾患である。IBSの病態は不明な点が多く残されており、様々な病因が推察されているが、その中でも幼少期のストレスはIBSのリスクを高めることが明らかとなっている。本研究は幼少期のストレスとしてマウス社会的敗北ストレスを用い、ストレス改善効果の報告されているメントールの受容体として同定されたTRPM8をIBSの新規治療標的として着目し、研究を行った。
若齢期の社会的敗北ストレスにより、攻撃マウスに対するストレスが９週齢において維持されていることが明らかとなった。バロスタットによる内臓痛覚閾値の評価では、ストレス負荷群では正常群と比較して、内臓痛覚閾値の低下が確認され、内臓痛覚過敏状態であることが判明した。さらに高架式十字迷路やテールサスペンション試験の結果から、不安様の行動がストレス負荷群で、正常動物と比べ有意に増大していることが明らかとなった。また拘束ケージによる再ストレスの負荷により、排便数の亢進、ストレスホルモンの増大、大腸におけるセロトニンの増大が確認された。従って若齢期の社会的敗北ストレスにより再ストレスに対する脆弱性とIBS様の消化器症状が発現することが示唆された。本モデルにおいてTRPM8欠損動物を用いて検討を行ったところ、野生型で確認された病態が増悪することが示唆された。TRPM8は若齢期社会的敗北ストレスによる不安様行動、IBS様の消化器症状を抑制する因子であることが推察された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
初年度は、1,IBSモデル動物の作製、2, 病態評価、3, 行動解析、4, TRPM8と制御因子の発現解析を行う予定であり、これまでに1～4については検討を完了しているため、概ね順調に進行していると判断した。以下に詳細を示す。
若齢期社会的敗北ストレスモデルの確立に成功した。本モデルはIBS様の症状を示すことから、新規IBSモデルとして有用であると考えており、学術論文において発表を予定している。またTRPM8欠損動物と野生型動物の比較研究から、若齢期社会的敗北ストレスモデルの病態にTRPM8が関与していることが示唆された。TRPM8発現神経は、伝達物質としてカルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）やサブスタンスPを含有している。興味深いことにTRPM8の欠損では中枢においてCGRPの免疫活性が増大することが示唆された。これまでにTRPM8を欠損することで、大腸知覚神経内のCGRP放出が抑制され、炎症が悪化することが報告されており（Mucosal Immunol. 2015; 8:491-）、本研究の中枢における結果と一致している。しかしTRPM8の中枢、大腸における発現部位と病態を制御する分子の特定にはいたっておらず。次年度以降の課題であると考えている。
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| 今後の研究の推進方策 |
IBSの病態におけるTRPM8チャネルの役割を明らかにするためには、中枢、末梢におけるTRPM8の発現部位を明確にすることが極めて大事である。しかしTRPM8は免疫染色による検出感度に課題があったため、TRPM8-EGFPマウスを導入し、現在繁殖を行っている。今後、中枢、末梢におけるTRPM8の発現部位とTRPM8発現神経に含有される伝達物質を同定することで、TRPM8を介した過敏性腸症候群の病態制御メカニズムの解明へと進めていきたいと考えている。
関連する国内外の研究と我々の予備検討より、TRPM8の活性化はIBSの病態を改善することが推定される。次年度以降、TRPM8選択的作用薬メントール、WS-12を皮下、脳室内投与後の急性作用、そして長期皮下投与による、治療効果を検討する予定である。
本研究はIBSの病態における腸、脳におけるTRPM8の役割を明らかにするだけでなく、新規IBS治療薬の開発につながるものとなると考えている。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
当初は過敏性腸症候群の動物実験モデルを3種類作製する予定であったが、幼少期社会的敗北ストレスモデルによる検討を中心に行ったため、動物代が予定額より少なくなった。
また旅費に関しては日本潰瘍学会と、神経消化器病学会の２つが合同開催となったため、当初科研費で参加を予定していた神経消化器病学会の参加に伴う旅費の支出経費が0となった。
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