嚢胞性線維症特異的スプライスバリアント発現調節機序の解明と新規治療戦略の開発

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19K07114
• 研究機関: 崇城大学
• 研究代表者: 首藤 恵子 崇城大学, 薬学部, 講師 (70510692)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: SIGIRR / スプライスバリアント / 化合物探索

研究実績の概要

SIGIRRは細胞外に一つのimmunoglobulinドメインを有するⅠ型膜貫通タンパク質であり、抗炎症性サイトカインであるIL-37がリガンドとして作用することで、炎症応答を惹起するToll様受容体（TLR）やIL-1受容体の細胞内シグナル伝達を抑制する。
昨年度までに得られた研究結果から、慢性気道炎症を主病変とする嚢胞性線維症（CF）の気道上皮細胞ではドミナントネガティブ変異体であるΔ8-SIGIRRの発現量が上昇している事、その結果正常型SIGIRRの膜上発現量が低下し、IL-37による抗炎症作用が消失している事、更に実臨床で使用されているHDAC阻害薬パノビノスタットが正常型およびΔ8-SIGIRRにおける発現バランスの異常を是正する事を明らかにした。
そこで当該年度は、パノビノスタットによる正常型およびΔ8-SIGIRR発現バランスの是正がIL-37の抗炎症作用を回復させるか否かについて確認すると共に、SIGIRRスプライスバリアントの発現調節作用を有する既存化合物の探索を行った。
その結果、パノビノスタット処理においてのみTLR3リガンドのPoly(I:C）により誘導された炎症性サイトカインIL-8の分泌はIL-37添加により抑制され、DMSO処理ではその抑制が認められなかった。これにより、SIGIRRスプライスバリアントの発現調節がIL-37による抗炎症作用の発揮に重要であることが示唆された。
更に既存薬ライブラリーを用いて類似作用を持つ化合物の探索を行ったところ、化合物Xが正常型SIGIRR発現量を上昇、かつΔ8-SIGIRR発現量を低下させたことから、SIGIRRスプライスバリアントの発現調節作用を有する可能性を見出した。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

数多くの化合物を評価するにあたり時間を要しているため。

今後の研究の推進方策

既存薬ライブラリーで見出した化合物Xを含め、今後は有用天然物由来エキスのライブラリー等も用いてヒット化合物を増やし、それらの作用評価や作用機序等を検討していく予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Higher Blood Uric Acid in Female Humans and Mice as a Protective Factor Against Pathophysiological Decline of Lung Function (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujikawa H, Sakamoto Y, Masuda N, Oniki K, Kamei S, Nohara H, Nakashima R, Maruta K, Kawakami T, Eto Y, Takahashi N, Takeo T, Nakagata N, Watanabe H, Otake K, Ogata Y, Tomioka NH, Hosoyamada M, Takada T, Ueno-Shuto K , Suico MA, Kai H, Saruwatari J, Shuto T.
  • 雑誌名: Antioxidants 巻: 9 ページ: 387
  • DOI: 10.3390/antiox9050387
  • 査読あり / オープンアクセス