| 研究課題/領域番号 |
19K07115
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| 研究機関 | 公益財団法人東京都医学総合研究所 |
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研究代表者 |
山地 賢三郎 公益財団法人東京都医学総合研究所, ゲノム医科学研究分野, 研究員 (40508628)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 非アルコール性脂肪肝炎 / 肝線維化 / 肝機能改善 |
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| 研究実績の概要 |
非アルコール性脂肪性肝疾患 (NAFLD) は成人の約25%が罹患していると推定されており、肝硬変や肝がんの主因となりつつある。NAFLDの10-20%は肝硬変や肝がんへと進行する非アルコール性脂肪肝炎 (NASH) であり、患者数は日本を含めて世界的に増加傾向にある。NASHにおいて、肝線維化の進展がその予後や発がんに寄与することからその治療が重要となるが、NASH肝線維化/肝硬変の治療を含めてNASHに対する薬物療法は存在しない。
これまでにβ-カテニン/CBPシグナル阻害剤 PRI-724をNASH誘発性肝線維化モデルマウスに投与すると、NASHに起因する肝線維が有意に減弱することを見いだしている。NASH発症によって肝脂肪化、肝細胞障害や肝線維化が惹起されるが、これらの解析を進める中でPRI-724投与によって脱肝線維化と並行して肝臓の組織構造が正常化する興味深い作用が認められた。本研究では PRI-724によるNASHに起因する肝線維症からの脱肝線維化および肝細胞機能の正常化に伴って変化する細胞群の機能とその誘導機構を明らかにする。
肝臓組織構造の正常化に伴い、肝機能に改善が認められるか検討したところ、PRI-724投与群において、NASH肝線維化によって延長したプロトロンビン時間が有意に遅延し、NASH発症によって低下した肝アルブミン発現は有意に改善された。以上の結果から、PRI-724の投与によって、肝臓組織構造および肝機能が改善することが明らかとなった。
さらにPRI-724をNASH肝線維化モデルマウスに6週間投与後、分離した肝臓内リンパ球について1細胞遺伝子発現解析を実施し、現在解析を進めている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
NASH肝線維化モデルマウスにPRI-724を投与したところ、血管周囲の脂肪滴の減少や肝臓の組織構造が正常化することが明らかとなったことから、PRI-724の肝臓組織構造および肝機能の改善効果についてさらに検討した。肝機能の正常化の指標として、プロトロンビン時間と肝アルブミン発現で評価した。PRI-724投与群において、NASH肝線維化によって延長したプロトロンビン時間が有意に遅延し、NASH発症によって低下した肝アルブミン発現は有意に改善された。以上の結果から、PRI-724の投与によって、肝臓組織構造および肝機能が改善することが明らかとなった。
PRI-724によって誘導される線維分解に関わるMMP-9はマクロファージや好中球が産生することが明らかとなっていることから、まずは肝臓内リンパ球に着目した。PRI-724をNASH肝線維化モデルマウスに6週間投与後、分離した肝臓内リンパ球について1細胞遺伝子発現解析を実施し、現在解析を進めている。
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| 今後の研究の推進方策 |
PRI-724を投与後の肝臓から分離した細胞の1細胞遺伝子発現解析を2020年度も引き続き行う。さらにPRI-724の標的となりうる分子、シグナル、転写因子などについてそれらの関与を明らかにする。
また、PRI-724の投与試験において、脱線維化作用もしくは肝臓組織構造の正常化作用が弱い個体が一部いたため、PRI-724の投与量及び投与間隔の最適化検討を行いたい。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
1細胞遺伝子解析を実施するにあたり、研究室ですでに購入していた試薬を用いた。そのため、試薬の購入に計上した金額が未使用額となった。次年度ではその余剰分をマウス飼料代として使用する予定である。
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