| 研究課題/領域番号 |
19K07115
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| 研究機関 | 公益財団法人東京都医学総合研究所 |
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研究代表者 |
山地 賢三郎 公益財団法人東京都医学総合研究所, 疾患制御研究分野, 主任研究員 (40508628)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 非アルコール性脂肪肝炎 / 肝線維化 / マクロファージ / β-カテニン/CBPシグナル阻害剤 |
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| 研究実績の概要 |
成人における非アルコール性脂肪性肝疾患 (NAFLD) の有病率は約25%に上り、NAFLD患者の10-20%は肝硬変や肝がんへと進行する非アルコール性脂肪肝炎 (NASH) と考えられている。NASHは日本を含めて世界的に増加傾向にあり、肝硬変や肝臓がんの主因となりつつある。NASH患者では肝線維化の進展がその予後や発がんに寄与するためその治療が重要となるが、NASHに起因する肝線維化/肝硬変の治療を含めてNASHに対する薬物療法は存在しない。
これまでにβ-カテニン/CBPシグナル阻害剤 PRI-724をNASH誘発性肝線維化モデルマウスに投与すると、コラーゲン産生の抑制とともに線維分解系が亢進することで、NASHに起因する肝線維が有意に減弱することを見い出している。これまでに、線維分解系のひとつであるMMP-9はマクロファージや好中球で産生されることが明らかとなっている。一方で、マクロファージや好中球はNASHの進展にも関与しているため、MMP-9を産生するマクロファージや好中球はNASH進展に関与するマクロファージとは異なるのか否かを明らかにするため1細胞遺伝子発現解析を行なった。
PRI-724をNASH肝線維化モデルマウスに6週間投与後、肝臓内マクロファージを分離し、1細胞遺伝子発現解析を実施した。その結果、NASHの進展に伴ってTrem2+Cd9+マクロファージが増加すること、Mmp9を産生するマクロファージは肝臓内に常在するクッパー細胞であることが明らかとなり、両者は異なることが明らかとなった。引き続き肝臓内マクロファージでの解析を継続するとともに、好中球に着目して研究を進める予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
PRI-724によって誘導される線維分解に関わるMMP-9はマクロファージや好中球が産生することが明らかとなっていることから、まずは肝臓内マクロファージに着目した。PRI-724をNASH肝線維化モデルマウスに6週間投与後、分離した肝臓内マクロファージについて1細胞遺伝子発現解析を実施した。NASHの進展に伴い、Trem2+Cd9+マクロファージの細胞数が増加した。またPRI-724投与により炎症性因子を発現しているマクロファージの減少や線維化抑制因子を発現しているマクロファージの増加が認められた。PRI-724投与によってMmp9を産生するマクロファージについて解析したところ、Cd68+クッパー細胞であること、さらにMarcoを発現したCd68+クッパー細胞は約4倍Mmp9を産生することが明らかとなった。
マクロファージに加え、MMP-9は好中球で産生される。今後は好中球に着目してさらに解析を進める予定である。
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| 今後の研究の推進方策 |
これまでの結果については、論文作成を進めている。
2022年度も引き続きPRI-724投与後の肝臓から分離した細胞の1細胞遺伝子発現解析を行う。特に、好中球を中心に進めていく予定である。
さらにRNA-seqやプロテオーム解析などにより、PRI-724の標的となりうる分子、シグナル、転写因子などについてそれらの関与を明らかにする。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
コロナ禍により国際学会への参加を取り止めたこと、国内学会もオンラインでの参加であったため、その旅費分が差額として生じた。来年度の経費は、論文作成に伴う校正料や投稿料などに主に用いる予定である。
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