Wnt/β-カテニンシグナル阻害剤による肝線維化抑制と肝機能回復の機序解析

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K07115
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 山地 賢三郎 公益財団法人東京都医学総合研究所, 疾患制御研究分野, 主任研究員 (40508628)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 非アルコール性脂肪肝炎 / β-カテニン/CBPシグナル阻害剤 / 肝線維化 / マクロファージ

研究実績の概要

非アルコール性脂肪肝炎 (NASH) は肝硬変や肝がんへと進行する疾患である。NASH患者では肝線維化の進展が予後に寄与するためその治療が重要となるが、有効な薬剤は存在しない。
これまでにβ-カテニン/CBPシグナル阻害剤 PRI-724をNASH誘発性肝線維化マウスに投与すると、NASHに起因する肝線維が有意に減弱すること、血管周囲の脂肪滴の減少や肝臓の組織構造が正常化することを見出していた。本研究課題では1) PRI-724の肝臓組織構造および肝機能の改善効果について、2) PRI-724投与による肝線維化の改善に寄与する細胞の同定を試みた。
1) 肝機能の正常化の指標として、プロトロンビン時間と肝アルブミン発現で評価した。PRI-724投与群において、NASH肝線維化によって延長したプロトロンビン時間が有意に遅延し、NASH発症によって低下した肝アルブミン発現は有意に改善された。以上の結果から、PRI-724が肝機能を改善することが明らかとなった。
2) 線維分解系のひとつであるMMP-9はマクロファージで産生されることが明らかとなっている。一方で、マクロファージはNASHの進展にも関与しており、MMP-9を産生するマクロファージがNASH進展に関与するマクロファージとは異なるのか検討した。PRI-724をNASH肝線維化モデルマウスに6週間投与後、肝臓内マクロファージを分離し、1細胞遺伝子発現解析を実施した。その結果、NASHの進展に伴って肝線維化に関与するTrem2+Cd63+Cd9+マクロファージや炎症性マクロファージが増加した。またPRI-724投与で誘導されるMmp9を産生する主要なマクロファージ は肝臓内に常在するクッパー細胞であること、NASHの進展で増加するマクロファージとは異なることが明らかとなった。
これらの結果については、現在論文投稿中である。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of CBP/β-catenin signaling ameliorated fibrosis in cholestatic liver disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Masamichi Kimura, Koji Nishikawa, Yosuke Osawa, Jun Imamura, Kenzaburo Yamaji, Kenichi Harada, Hiroshi Yatsuhashi, Kazumoto Murata, Kouichi Miura, Atsushi Tanaka, Tatsuya Kanto, Michinori Kohara , Terumi Kamisawa , Kiminori Kimura
  • 雑誌名: Hepatology Communications 巻: 6 ページ: 2732-2747
  • DOI: 10.1002/hep4.2043
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] A CBP/β-catenin signaling inhibitor, PRI-724 ameliorates NASH-induced liver fibrosis and disorder (2022)
  • 著者名/発表者名: Kenzaburo Yamaji, Yuko Tokunaga, Sadahiro Iwabuchi, Shinichi Hashimoto, Daisuke Yamane, Sakiko Toyama, Bouchra Kitab, Kiminori Kimura, Kyoko Tsukiyama-Kohara, Michinori Kohara
  • 学会等名: AASLD The Liver Meeting 2022
  • 国際学会
• [備考] 公益財団法人 東京都医学総合研究所
  • URL: https://www.igakuken.or.jp
• [備考] 公益財団法人 東京都医学総合研究所 感染制御プロジェクト
  • URL: https://www.igakuken.or.jp/infectious/