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2020 年度 実施状況報告書

治療抵抗性うつ病に対するレゾルビン類経鼻投与の治療効果とその作用機序の解明

研究課題

研究課題/領域番号 19K07120
研究機関金沢大学

研究代表者

出山 諭司  金沢大学, 薬学系, 准教授 (30634993)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
キーワードレゾルビン / ω-3系不飽和脂肪酸 / 抗うつ薬 / うつ病 / 内側前頭前野 / mTORC1
研究実績の概要

本研究では、脳への効率的かつ非侵襲的な薬物送達法として経鼻投与法を用いて、ドコサヘキサエン酸およびエイコサペンタエン酸(EPA)の活性代謝物であるレゾルビン類の治療抵抗性うつ病に対する治療効果とその作用機序を明らかにすることを目的とする。
昨年度、使用するうつ病モデルを当初予定していたACTH反復投与モデルからリポポリサッカライド(LPS)誘発うつ病モデルマウスに変更し、EPA酸由来のレゾルビンE1(RvE1)経鼻投与が内側前頭前野(mPFC)でのBDNF/VEGF遊離とmTORC1活性化を介して抗うつ作用を示すことを明らかにした。
今年度は、LPS誘発うつ病モデル以外のうつ病モデルにおいても、RvE1が抗うつ作用を示すか否かを明らかにするために、合成副腎皮質ステロイド・プレドニゾロン(PSL)反復投与誘発うつ病モデルマウスに対するRvE1の効果を検討した。その結果、RvE1の単回側脳室内、mPFC内または経鼻投与により、投与1日後の強制水泳試験においてPSLモデルの抑うつ症状が抑制されることを見出した。また、PSLモデルに対するRvE1経鼻投与の抗うつ作用は、mPFC内ラパマイシン投与により抑制された。以上の結果から、RvE1経鼻投与は、複数のうつ病モデルでmPFC内mTORC1活性化を介して抗うつ作用を示し、その作用は少なくとも投与1日後まで持続することが示唆された。
さらに、LPSモデルに対するRvE2の腹腔内投与は抗うつ作用を示さなかったが、RvE2安定等価体o-BZ-RvE2の腹腔内投与が抗うつ作用を示すことを見出した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

昨年度の結果から、本年度は内側前頭前野に焦点を当てて、LPS誘発うつ病モデルマウス以外のうつ病モデルを用いて、RvE1経鼻投与の抗うつ特性・作用機序をより詳細に検討するとともに、RvE2安定等価体の抗うつ作用について検討することとしたが、ほぼ予定通りの検討が出来たため。

今後の研究の推進方策

引き続き、内側前頭前野に焦点を当てて、LPSモデル、PSL反復投与モデルとは別のうつ病モデルマウス(学習性無力モデル、卵巣摘出モデル)なども用いて、RvE1経鼻投与の抗うつ特性・作用機序をより詳細に検討していく。また、o-BZ-RvE2全身投与が抗うつ作用を示すことが確認できたため、o-BZ-RvE2をヒトにも適用可能な経口投与または経鼻投与した場合も抗うつ作用を示すかを調べるとともに、その作用機序について検討する。

次年度使用額が生じた理由

今年度はほぼ予定通りの金額を使用したが、2019年度からの繰越し(514,127円)があったこと、並びに、コロナ禍により学会がほぼオンライン開催となったことで旅費がかからなかったことから未使用額が生じた。次年度は、学習性無力モデルの作製に必要な装置の購入等に充てる予定である。

  • 研究成果

    (24件)

すべて 2021 2020 その他

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 6件) 学会発表 (15件) (うち国際学会 1件、 招待講演 1件) 備考 (1件) 産業財産権 (2件)

  • [雑誌論文] Role of 5-HT1A receptor-mediated serotonergic transmission in the medial prefrontal cortex in acute restraint stress-induced augmentation of rewarding memory of cocaine in mice2021

    • 著者名/発表者名
      Chu Jinling、Deyama Satoshi、Li Xueting、Motono Mei、Otoda Atsuki、Saito Atsushi、Esaki Hirohito、Nishitani Naoya、Kaneda Katsuyuki
    • 雑誌名

      Neuroscience Letters

      巻: 743 ページ: 135555~135555

    • DOI

      10.1016/j.neulet.2020.135555

    • 査読あり
  • [雑誌論文] The duration of the antidepressant-like effects of a single infusion of brain-derived neurotrophic factor into the medial prefrontal cortex in mice2020

    • 著者名/発表者名
      Deyama Satoshi、Kaneda Katsuyuki
    • 雑誌名

      Behavioural Brain Research

      巻: 394 ページ: 112844~112844

    • DOI

      10.1016/j.bbr.2020.112844

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Resolvins as novel targets for rapid-acting antidepressants2020

    • 著者名/発表者名
      Deyama Satoshi
    • 雑誌名

      Folia Pharmacologica Japonica

      巻: 155 ページ: 381~385

    • DOI

      10.1254/fpj.20044

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Differential sensitivity to detect prosocial effects of 3,4‐methylenedioxymethamphetamine (MDMA) in different social approach paradigms in mice2020

    • 著者名/発表者名
      Mukai Satoko、Nakada Sao、Kamada Hikari、Yaguchi Ryuma、Deyama Satoshi、Kaneda Katsuyuki
    • 雑誌名

      Neuropsychopharmacology Reports

      巻: 40 ページ: 297~301

    • DOI

      10.1002/npr2.12124

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Neural mechanisms underlying stress-induced enhancement of cocaine craving behaviors2020

    • 著者名/発表者名
      Kaneda Katsuyuki、Deyama Satoshi、Li Xueting、Zhang Tong、Sasase Hitoki
    • 雑誌名

      Folia Pharmacologica Japonica

      巻: 155 ページ: 135~139

    • DOI

      10.1254/fpj.19147

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Acute restraint stress augments the rewarding memory of cocaine through activation of α1 adrenoceptors in the medial prefrontal cortex of mice2020

    • 著者名/発表者名
      Wada Shintaro、Yanagida Junko、Sasase Hitoki、Zhang Tong、Li Xueting、Kamii Hironori、Domoto Masaki、Deyama Satoshi、Hinoi Eiichi、Yamanaka Akihiro、Nishitani Naoya、Nagayasu Kazuki、Kaneko Shuji、Minami Masabumi、Kaneda Katsuyuki
    • 雑誌名

      Neuropharmacology

      巻: 166 ページ: 107968~107968

    • DOI

      10.1016/j.neuropharm.2020.107968

    • 査読あり
  • [学会発表] 内側前頭前野mTORC1活性化を介した未完熟トマト成分トマチジンおよびトマチンの抗うつ効果2021

    • 著者名/発表者名
      出山諭司、金田勝幸
    • 学会等名
      日本薬学会第141年会
  • [学会発表] NicotineによるmPFC V層錐体細胞の持続的興奮作用メカニズム2021

    • 著者名/発表者名
      泉翔馬、堂本将輝、笹瀬人暉、江崎博仁、西谷直也、出山諭司、金田勝幸
    • 学会等名
      日本薬学会第141年会
  • [学会発表] ニコチンの認知記憶増強作用に対する内側前頭前野内Kvチャネルの関与2021

    • 著者名/発表者名
      江崎博仁、深尾朱里、泉翔馬、堂本将輝、張タン、西谷直也、出山諭司、金田勝幸
    • 学会等名
      日本薬学会第141年会
  • [学会発表] 急性拘束ストレスによるコカイン報酬記憶増強における内側前頭前野セロトニン神経伝達の役割2021

    • 著者名/発表者名
      乙田篤輝、李雪テイ、初金玲、本野芽衣、齋藤惇、江崎博仁、西谷直也、出山諭司、金田勝幸
    • 学会等名
      日本薬学会第141年会
  • [学会発表] マウスのランニングホイール回転運動に対するモチベーション調節の神経機構2021

    • 著者名/発表者名
      二井谷和平、張たん、二見優作、西田涼馬、笹瀬人暉、泉翔馬、西谷直也、出山諭司、金田勝幸
    • 学会等名
      日本薬学会第141年会
  • [学会発表] ケタミンの抗うつ様作用における内側前頭前野TRPC3およびTRPC6活性化の役割2021

    • 著者名/発表者名
      出山諭司、金田勝幸
    • 学会等名
      第94回日本薬理学会年会
  • [学会発表] ニコチンによる物体認知記憶増強作用における内側前頭前野Kvチャネルの役割2021

    • 著者名/発表者名
      江崎博仁、泉翔馬、深尾朱里、堂本将輝、張タン、西谷直也、出山諭司、金田勝幸
    • 学会等名
      第94回日本薬理学会年会
  • [学会発表] Activation of TRPC3 and TRPC6 in the medial prefrontal cortex is required for the antidepressant actions of ketamine in lipopolysaccharide-induced depression model mice2021

    • 著者名/発表者名
      Deyama Satoshi、Aoki Shun、Kaneda Katsuyuki
    • 学会等名
      CINP2021 Virtual World Congress
    • 国際学会
  • [学会発表] セロトニンによるマウスのランニングホイール回転運動に対するモチベーションの調節機構2020

    • 著者名/発表者名
      二井谷和平、張たん、二見優作、西田涼馬、笹瀬人暉、泉翔馬、西谷直也、出山諭司、金田勝幸
    • 学会等名
      第138回日本薬理学会近畿部会
  • [学会発表] レゾルビン類を用いたうつ病治療の可能性2020

    • 著者名/発表者名
      出山諭司
    • 学会等名
      第50回日本神経精神薬理学会・第42回日本生物学的精神医学会・第4回日本精神薬学会合同年会
    • 招待講演
  • [学会発表] ランニングホイールを用いた行動に対するモチベーション形成・維持の神経機構の解明2020

    • 著者名/発表者名
      張たん、二見優作、二井谷和平、徳村和也、西谷直也、出山諭司、金田勝幸
    • 学会等名
      第50回日本神経精神薬理学会・第42回日本生物学的精神医学会・第4回日本精神薬学会合同年会
  • [学会発表] ニコチンによる物体認知記憶増強作用に対する内側前頭前野の役割2020

    • 著者名/発表者名
      江崎博仁、深尾朱里、伊藤志穂、尾崎翔、堂本将輝、泉翔馬、笹瀬人暉、出山諭司、金田勝幸
    • 学会等名
      第50回日本神経精神薬理学会・第42回日本生物学的精神医学会・第4回日本精神薬学会合同年会
  • [学会発表] mPFC Ⅴ層錐体細胞におけるnicotineの持続的な発火増大作用のメカニズム2020

    • 著者名/発表者名
      泉翔馬、堂本将輝、笹瀨人暉、江崎博仁、出山諭司、金田勝幸
    • 学会等名
      第50回日本神経精神薬理学会・第42回日本生物学的精神医学会・第4回日本精神薬学会合同年会
  • [学会発表] ストレスによるてんかん発作誘発促進における内側前頭前野α1アドレナリン受容体の関与2020

    • 著者名/発表者名
      二井谷和平、笹瀨人暉、伊藤志穂、矢口立真、泉翔馬、出山諭司、金田勝幸
    • 学会等名
      第50回日本神経精神薬理学会・第42回日本生物学的精神医学会・第4回日本精神薬学会合同年会
  • [学会発表] ニコチンによる認知記憶増強作用の神経メカニズム2020

    • 著者名/発表者名
      江崎博仁、深尾朱里、伊藤志穂、尾崎翔、堂本将輝、泉翔馬、笹瀬人暉、西谷直也、出山諭司、金田勝幸
    • 学会等名
      第137回日本薬理学会近畿部会
  • [備考] 金沢大学医薬保健研究域薬学系薬理学研究室

    • URL

      http://www.p.kanazawa-u.ac.jp/~yakuri/

  • [産業財産権] うつ症状の予防、治療及び/又は緩和用組成物並びに運動量増加組成物2020

    • 発明者名
      出山諭司、金田勝幸
    • 権利者名
      出山諭司、金田勝幸
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      特願2020-218866
  • [産業財産権] うつ症状の予防、治療及び/又は緩和用組成物並びに運動量増加組成物2020

    • 発明者名
      出山諭司、金田勝幸
    • 権利者名
      出山諭司、金田勝幸
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      特願2020-159283

URL: 

公開日: 2021-12-27  

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