PACAPシグナルを標的としたストレス性精神疾患への治療薬開発と発症機序の解明

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19K07121
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 早田 敦子 大阪大学, 連合小児発達学研究科, 助教 (70390812)
• 研究分担者: 橋本 均 大阪大学, 薬学研究科, 教授 (30240849)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: PACAP / 精神疾患 / ストレス / 治療薬開発

研究実績の概要

本研究では、新規に開発された非ペプチドで低分子のPACAP受容体アンタゴニストが、不安やうつ病などのストレス性精神疾患の新たな治療薬になりうる可能性を行動薬理学的手法などを用いて検討し、精神行動の改善効果が認められた場合には、その改善作用につながる脳領域や関わる分子を探求することで、精神的なストレスが病態を引き起こす発症メカニズムの手掛かりを見出すことを目指す。
令和２年度は、以下の研究成果を得た。
1) 定常状態の野生型マウスに対して、既存薬等と新規PACAP受容体アンタゴニストの行動薬理学的な比較検討を行った。その結果、PACAP受容体アンタゴニストは、Y字迷路試験による作業記憶や、新奇物体認識試験における視覚的な認知記憶には、影響しないことが明らかになった。また、ケタミンに認められるような聴覚性驚愕反応障害や、自発運動量の一過的な増加など有害事象を示さずに、病態時にのみに有効な薬理作用を発揮する可能性を示した。
2) 慢性的な精神的ストレスを負荷したマウス（慢性的社会的敗北ストレスマウス、長期隔離飼育マウス）を用いて、PACAP受容体アンタゴニストの行動薬理学的検討を行った。その結果、PACAP受容体アンタゴニストは、ストレス負荷により生じた不安様行動の増加、うつ様行動を抑制することを明らかにした。また、うつ様行動に対しては、単回投与にて即効性かつ持続的な改善効果を示すことが明らかになった。
3) 高速高精細全脳イメージングシステムFASTを用いたPACAP受容体リガンド投与マウスにおける急性または慢性ストレス時の神経活動の画像を取得した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度に計画した行動実験やに関して、当初の予定通り進展できた。
既存薬との行動薬理学的な比較や、慢性的な精神的ストレスを負荷したマウスにおける不安様行動やうつ様行動、認知機能に関する行動薬理学的検討など、計画通りに遂行できた。
また、高速高精細全脳イメージングシステムFASTを用いたPACAP受容体リガンド投与マウスにおける急性または慢性ストレス時の神経活動の画像取得も実施できた。

今後の研究の推進方策

高速高精細全脳イメージングシステムFASTを用いて取得した画像から、神経活動の全脳解析を実施し、どの脳領域において、ストレス時と改善時の神経活動の変化が認められるか、詳細な検討を行う。
また、PACAP-Creマウスを用いたり、見いだされた脳領域において神経活動操作を試みることで、PACAPシグナル依存的にストレス応答に関わる重要な領域、投射経路を検討する。

次年度使用額が生じた理由

コロナウイルスウイルス感染症の拡大により、参加予定だった学会や国際学会や、共同研究者との打ち合わせのための出張が中止になったことから、次年度使用額が生じた。

研究成果

• [雑誌論文] Intranasal oxytocin administration ameliorates social behavioral deficits in POGZ WT/Q1038R mouse model of autism spectrum disorder. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kitagawa K, Matsumura K, Baba M, Kondo M, TakemotoT, Nagayasu K, Ago Y, Seiriki K, Hayata-Takano A, Kasai A, Takuma K, Hashimoto R, HashimotoH, Nakazawa T.
  • 雑誌名: Molecular Brain 巻: 14(1) ページ: 56
  • DOI: 10.1186/s13041-021-00769-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lipocalin-type prostaglandin D synthase regulates light-induced phase advance of the central circadian rhythm in mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi C, Shintani N, Hayata-Takano A, Hatanaka M, Kuromi A, Nakamura R, Yamano Y, Shintani Y, Nagai K, Tsuchiya S, Sugimoto Y, Ichikawa A, Okuno Y, Urade Y, Hirai H, Nagata KY, Nakamura M, Narumiya S, Nakazawa T, Kasai A, Ago Y, Takuma K, Baba A, Hashimoto H.
  • 雑誌名: Commun. Biol. 巻: 3(1) ページ: 557
  • DOI: 10.1038/s42003-020-01281-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activation of the VPAC2 receptor impairs axon outgrowth and decreases dendritic arborization in mouse corticalneurons by a PKA-dependent mechanism. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi S, Kawanai T, Yamauchi R, Chen L, Miyaoka T, Yamada M, Asano S, Hayata-Takano A, Nakazawa T, Yano K, Horiguchi N, Nakagawa S, Takuma K, Waschek JA, Hashimoto H, Ago Y.
  • 雑誌名: Front. Neurosci. 巻: 14 ページ: 521
  • DOI: 10.3389/fnins.2020.00521
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] PACAPシグナル系を介したストレスが誘発する精神疾患の発症機序の解明と治療薬の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 早田敦子、吾郷由希夫、橋本均
  • 雑誌名: Medical Science Digest 巻: 46(6) ページ: 340-343
• [学会発表] PACAP attenuates 5-HTR2A mediated hallucinations. (2021)
  • 著者名/発表者名: Shintani Y., Hayata-Takano A., Moriguchi K., Hashimoto H.
  • 学会等名: CINP2021
  • 国際学会
• [学会発表] 脳神経細胞でのVPAC2受容体の過剰発現は認知機能障害を引き起こす (2021)
  • 著者名/発表者名: 古庵 大地、今戸 瑛二、浅野 智志、Chen Lu、宮岡 辰典、山田 めゐ、石本 憲司、中川 晋作、早田 敦子、中澤 敬信、原田 彰宏、橋本 均、Waschek James、吾郷 由希夫
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会
• [学会発表] VPAC2受容体の制御する細胞遊走メカニズム (2021)
  • 著者名/発表者名: 山坂 美紗、浅野 智志、早田 敦子、中澤 敬信、橋本 均、Waschek James、吾郷 由希夫
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会
• [学会発表] 睡眠相前進を示す時計遺伝子変異マウスは慢性ストレスに抵抗性をもつ (2020)
  • 著者名/発表者名: Hayata-Takano A., Yamawaki Y, Imamura K, Takumi T.
  • 学会等名: NPBPPP2020
• [備考] 大阪大学大学院薬学研究科神経薬理学分野ホームページ
  • URL: http://molpharm.umin.jp/
• [備考] 大阪大学大学院 連合小児発達学研究科 附属子どものこころの分子統御機構研究センター
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/kokoro/
• [産業財産権] ＰＡＣ１受容体拮抗薬を用いた抗うつ・抗不安薬 (2020)
  • 発明者名: 栗原崇，髙﨑一朗，橋本均，早田敦子，新谷勇介
  • 権利者名: 栗原崇，髙﨑一朗，橋本均，早田敦子，新谷勇介
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2020-082465