PACAPシグナルを標的としたストレス性精神疾患への治療薬開発と発症機序の解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K07121
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 早田 敦子 大阪大学, 大学院歯学研究科, 准教授 (70390812)
• 研究分担者: 橋本 均 大阪大学, 大学院薬学研究科, 教授 (30240849)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: PACAP / ストレス / 精神疾患

研究実績の概要

本研究では、新規に開発された非ペプチドで低分子のPACAP受容体アンタゴニストが、不安やうつ病などのストレス性精神疾患の新たな治療薬になりうる可能性を行動薬理学的手法などを用いて検討し、精神行動の改善効果が認められた場合には、その改善作用につながる脳領域や関わる分子を探求することで、精神的なストレスが病態を引き起こす発症メカニズムの手掛かりを見出すことを目指す。
令和4年度は、下記の結果を得た。
１）慢性的な精神的ストレスを負荷したマウス（慢性的社会的敗北ストレスマウス）を用いて、ストレス感受性マウスに対して既存薬等と新規PACAP受容体アンタゴニストの行動薬理学的な比較検討を行った。ショ糖嗜好性試験、社会性試験を実施した結果、PACAP受容体アンタゴニストは、単回投与でケタミンと同程度の持続的な抗うつ作用を有することが明らかになった。
2）これまでにストレス感受性マウスにおいて空間認知機能ならびに物体認知記憶能の低下が報告されている。PACAP受容体アンタゴニストは、単回投与で、抗不安・抗うつ作用のみならず、認知記憶障害を改善する可能性が示された。
また、これまでの結果をまとめ論文投稿や学会発表を行った。

研究成果

• [雑誌論文] Vasoactive intestinal peptide receptor 2 signaling promotes breast cancer cell proliferation by enhancing the ERK pathway (2023)
  • 著者名/発表者名: Asano S, Ono A, Sakamoto K, Hayata-Takano A, Nakazawa T, Tanimoto K, Hashimoto H, Ago Y.
  • 雑誌名: Peptides 巻: 11 ページ: 170940
  • DOI: 10.1016/j.peptides.2023.170940.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Small-molecule non-peptide antagonists of the PACAP receptor attenuate acute restraint stress-induced anxiety-like behaviors in mice. (2022)
  • 著者名/発表者名: Shintani Y, Hayata-Takano A, Yamano Y, Kuta M, Takeshita R, Takuma K, Okada T, Toyooka N, Takasaki I, Miyata A, Kurihara T, Hashimoto H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 631 ページ: 146-151
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.09.079.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vasoactive intestinal peptide-VIPR2 signaling regulates tumor cell migration. (2022)
  • 著者名/発表者名: Asano S, Yamasaka M, Ozasa K, Sakamoto K, Hayata-Takano A, Nakazawa T, Hashimoto H, Waschek JA, Ago Y.
  • 雑誌名: Front Oncol. 巻: 12 ページ: 852358
  • DOI: 10.3389/fonc.2022.852358. eCollection 2022.
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Fast and lasting antidepressant-like effect of small molecule PACAP receptor PAC1 antagonist (2022)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Shintani, Atsuko Hayata-Takano, Yui Yamano, Manato Ikuta, Rei Takeshita, Kenichiro Murata, Ichiro Takasaki, Takashi Kurihara, Hitoshi Hashimoto
  • 学会等名: VPAC ISBAP2022
  • 国際学会
• [学会発表] Chemogenetic inhibition of PACAP neurons projecting to the mPFC exerts antidepressant-like effects (2022)
  • 著者名/発表者名: Yui Yamano, Atsuko Hayata-Takano, Yusuke Shintani, Manato Ikuta, Rei Takeshita, Kenichiro Murata, Hitoshi Hashimoto
  • 学会等名: VPAC ISBAP2022
  • 国際学会
• [学会発表] A single oral administration of small-molecule PAC1 antagonist attenuates repeated stress-induced depressive-like behaviors in mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Manato Ikuta, Atsuko Hayata-Takano, Yusuke Shintani, Yui Yamano, Rei Takeshita, Kenichiro Murata, Ichiro Takasaki, Takashi Kurihara, Hitoshi Hashimoto
  • 学会等名: VPAC ISBAP2022
  • 国際学会
• [学会発表] Social defeat stress induces activation of PACAP-expressing neurons in thermoregulatory systems (2022)
  • 著者名/発表者名: Yuzuka Fujimoto, Kaoru Seiriki, Shunsuke Maeda, Taiyou Baba, Atsuko Hayata-Takano, Atsushi Kasai, Hitoshi Hahimoto
  • 学会等名: VPAC ISBAP2022
  • 国際学会
• [学会発表] PACAP受容体PAC1の低分子遮断薬の抗うつ効果と関連する脳領域の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 早田敦子、新谷勇介、山野結衣、生田学登、竹下黎、田熊一敞、髙崎一朗、栗原崇、橋本均
  • 学会等名: BPCNPNPPP2022
• [学会発表] 新規ストレス関連障害の治療薬創成を目指した非ペプチドで低分子なPACAP受容体PAC1 遮断薬の行動薬理学研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: 新谷勇介、早田敦子、山野結衣、生田学登、竹下黎、髙崎一朗、栗原崇、橋本均
  • 学会等名: 生体機能と創薬シンポジウム2022
• [備考] 大阪大学大学院薬学研究科神経薬理学分野ホームページ
  • URL: http://molpharm.umin.jp/
• [備考] 大阪大学大学院 連合小児発達学研究科 附属子どものこころの分子統御機構研究センター
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/kokoro/
• [備考] 大阪大学大学院歯学研究科薬理学教室ホームページ
  • URL: https://web.dent.osaka-u.ac.jp/pharm/