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2019 年度 実施状況報告書

ユビキチンリガーゼParkinによる心筋収縮調節因子PLNの制御機構

研究課題

研究課題/領域番号 19K07130
研究機関大阪医科大学

研究代表者

横江 俊一  大阪医科大学, 医学部, 助教 (40454756)

研究分担者 朝日 通雄  大阪医科大学, 医学部, 教授 (10397614)
研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
キーワードユビキチンリガーゼ / ホスホランバン / 心不全
研究実績の概要

ヒト不全心筋では、ユビキチン化タンパク質の過剰な蓄積が認められることから、心不全増悪時に高発現もしくは活性化されるユビキチン転移酵素(ユビキチンリガーゼ)が存在すると考えられる。心不全時にユビキチン化が増加しているタンパク質の一つとして、研究代表者らは既に心筋小胞体カルシウムポンプ(SERCA2a)の制御因子であるホスホランバン(PLN)を明らかにしているが、今回、心臓に存在しているユビキチンリガーゼ「Parkin」が心不全病態下でPLNのユビキチン化に寄与していることを見出した。興味深いことに、心不全モデルマウス(NHE1-Tg)の心臓では、Parkinの発現量が野生型マウス(Wild type)と比較して低下しているにも関わらず、ParkinとPLNの結合は顕著に増加していることが観察された。さらに、Parkinと協調して働くことが知られているリン酸化酵素のPINK1とPLNの結合も顕著に増加していることが観察された。
以上の結果より、心収縮能調節因子であるPLNをユビキチン化しているユビキチンリガーゼの一つとして、新たにParkinの寄与を示すことができ、PLN分解系の一端を担っていることが明らかになった。今後、実際にParkinがPLNを介して心機能へ及ぼす影響を明らかにする為に、Parkin遺伝子をノックアウト(KO)したiPS細胞から分化誘導させた心筋細胞を用いてユビキチン化PLNレベルの変動、ならびに心筋細胞収縮能を測定していく。将来的にParkinを標的とした治療戦略を立てることを目標としており、心不全症状の改善や治療法の向上を目指す上でとても意義があると考えられる。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

不全心筋において、心収縮能調節因子であるPLNのユビキチン化ならびに分解を担っているユビキチンリガーゼを同定するために、心不全モデルマウス( Na+/H+交換輸送体発現マウス、tgNHE1)の心臓を用いて研究を進めた。その結果、tgNHE1マウスの心臓では、Parkinの発現量が野生型マウス(Wild type)と比較して減少しているにも関わらず、PLNとの結合は顕著に増加していることが観察された。重篤な心不全ではPLNの発現量が減少することが知られているが、その一因として、心不全で発現の増加してくるParkinがPLNを標的としてユビキチン化の亢進、ならびに分解促進の一端を担っていることが示唆された。
そこで、ParkinによってPLNのユビキチン化ならびに分解が亢進してしまうのを抑制する目的で、Parkinの発現をノックダウンするアデノ随伴ウイルスベクター6(AAV6)を作製し、tgNHE1マウスや冠動脈結紮圧負荷モデル(TACマウス)に投与して、PLNのユビキチン化レベルならびに発現量、心機能を解析中である。

今後の研究の推進方策

次年度以降に、実際にParkinがPLNを介して心機能へ及ぼす影響を明らかにする為に、Parkin遺伝子をノックアウト(KO)したiPS細胞から分化誘導させた心筋細胞を用いて、ユビキチン化PLNレベルの変動、ならびに心筋細胞収縮能を測定する。また、心不全の種類や重症度によってParkinがどの程度PLNのユビキチン化および分解に関与し、心機能を制御しているかを明らかにしていくことが出来れば、既存の改善策や治療薬で効果が見られない際に、Parkinを標的とした治療戦略を立てることが期待でき、心不全根治を目指す新しい原因療法の一つとして有望であると考える。

次年度使用額が生じた理由

参加を予定していた学会が誌上開催に変更になったため、旅費が必要でなくなったため。
次年度、物品費やマウス飼育費に計上させていただきたい。

  • 研究成果

    (1件)

すべて 2020

すべて 学会発表 (1件)

  • [学会発表] 心不全において、ホスホランバンはParkinによる分解を受けている2020

    • 著者名/発表者名
      横江俊一、朝日通雄
    • 学会等名
      第93回日本薬理学会年会

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公開日: 2021-01-27  

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