| 研究課題/領域番号 |
19K07159
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| 研究機関 | 明治薬科大学 |
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研究代表者 |
小林 カオル 明治薬科大学, 薬学部, 教授 (30255864)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | CYP3A5 / ヒト化動物 / 遺伝子多型 / 小腸代謝 |
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| 研究実績の概要 |
Cytochrome P450 3A5 (CYP3A5) には遺伝子多型が存在し、CYP3A5活性を持たない個体 (CYP3A5欠損者)が存在する。CYP3A5で代謝されるほとんどの薬物はCYP3A4により代謝されるため、CYP3A5遺伝子多型による薬物動態への影響は当該薬物の代謝におけるCYP3A5の寄与率に依存する。本研究の目的は、申請者らが開発したCYP3A5ヒト化モデル動物を用いてCYP3A5 遺伝子多型による薬物体内動態への影響を明らかにし、CYP3A5遺伝子情報に基づいた薬物療法の個別化を実現するための基盤を構築することである。令和２年度は、CYP3A5欠損マウスとCYP3A5発現マウスにCYP3A基質薬であるタクロリムスを経口投与し、全身循環血および門脈血中の薬物濃度を比較することにより小腸代謝におけるCYP3A5の寄与を検証した。タクロリムスの全身血中濃度はCYP3A5発現マウスにおいてCYP3A5欠損マウスより低値を示す傾向を示した。また、代謝物/タクロリムス比はCYP3A5発現マウスにおいて高値を示す傾向であった。また、タクロリムス投与後の門脈血における代謝物/タクロリムス濃度比もCYP3A5発現マウスにおいて高値を示す傾向であった。これらのことから、in vivoにおいて小腸CYP3A5がタクロリムス代謝に関与することが示唆された。さらに、CYP3A5発現マウスへ３種のアゾール系抗真菌薬を投与することにより門脈中代謝物/タクロリムス濃度比が低下した。これらの結果より、CYP3A5欠損マウスとCYP3A5発現マウスを比較することにより、CYP3A5の有無による薬物体内動態および小腸代謝阻害に起因する相互作用の比較解析が可能であることが示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
当初計画の下記3項目のうち、１）２）の２項目に着手し、計画通りの成果を得ている。１）CYP3A5の有無によるCYP3A基質のクリアランスへの影響、２）CYP3A5の有無によるCYP3A阻害作用への影響、３）CYP3A5の有無によるCYP3A誘導作用への影響
１）については、昨年度実施したトリアゾラムに続き、今年度はタクロリムスについて検討した。薬剤投与後の全身血中濃度および門脈中濃度からCYP3A5の有無により小腸代謝に差異が認められることを明らかにした。２）については、昨年度実施したin vitroでの検討結果に基づき、in vivoでの相互作用試験を実施した。その結果、CYP3A5発現マウスにおいてアゾール系抗真菌薬投与により小腸代謝が阻害される知見を得た。
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| 今後の研究の推進方策 |
R1-R2年度の研究がほぼ計画通り進行したが、一部、不完全な項目があるため、R3年度は、継続項目に加え、CYP3A5の有無によるCYP3A誘導作用への影響に関する検討を下記項目について実施する。
１）CYP3A5欠損マウスとCYP3A5発現マウスの肝および小腸ミクロソーム画分を調製し、in vitroクリアランスにおけるCYP3A5の寄与を算出する。
２）CYP3A5欠損マウスとCYP3A5発現マウスにCYP3A基質を投与し、門脈中薬物濃度およびクリアランスの差異からin vivoにおけるCYP3A5の寄与を算出する。
３）CYP3A5欠損マウスとCYP3A5発現マウスへCYP3A誘導剤を前処置した後、CYP3A基質を投与し、CYP3A基質の門脈中薬物濃度およびクリアランスを比較する。
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