血糖・血圧・脂質の蓄積・変動効果を基にした糖尿病合併症発症予測モデルの構築と応用

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K07166
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 鬼木 健太郎 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 准教授 (00613407)
• 研究分担者: 猿渡 淳二 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 教授 (30543409)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 糖尿病 / メタボリックメモリー / アルデヒド

研究実績の概要

本研究では、メタボリックメモリーの観点から糖尿病合併症発症に関わる因子について検討した。
１．高血糖状態の蓄積をHbA1c曲線下面積で表し、糖尿病性腎臓病（DKD）との量的関係性について非線形混合効果モデルを用いて解析した。その結果、HbA1c曲線下面積の増加と共に、腎機能が非線形的に低下しており、曝露された高血糖の程度や期間の重要性が示された。
2.DKDの発症予防にはHbA1c値の低減が重視されるが、それだけでは不十分であり、近年、HbA1cの個体内変動が注目されている。本検討では、HbA1c変動の指標として新たに考案した「HbA1c-時間曲線下面積（HbA1c-AUC）」を使用し、DKD発症との関係を検討した。その結果、HbA1c-AUCが、平均HbA1c値と独立して、2型糖尿病患者の微量アルブミン尿発現に関係することを初めて示した。また、HbA1c変動が大きい患者の血清アルブミン酸化度は高く、HbA1c変動と腎機能低下の間に酸化ストレス状態が関係していることが示唆された。
3．アルデヒド脱水素酵素 2（ALDH2）は、肝臓等で有害な活性アルデヒドの代謝に関わり、酵素活性を欠損するALDH2 rs671遺伝子多型（*2アリル）は、糖尿病合併症のリスク因子として注目されている。一方、糖尿病合併症リスクには性差が報告されているが、糖尿病患者の遺伝子―合併症連関における性差は未解明である。本研究では、2型糖尿病患者を対象に、ALDH2遺伝子多型と動脈硬化の関係を性差に着目して検討した。その結果、ALDH2*2アリル保有の女性患者では全身の酸化ストレス状態が顕著に高く、動脈硬化リスクが高いことを示した。ALDH2*2アリルを保有する女性では、活性アルデヒドの増加等により、血管細胞がより傷害されやすい可能性が考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Additive Effects of Drinking Habits and a Susceptible Genetic Polymorphism on Cholesterol Efflux Capacity (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto E, Oniki K, Ota-Kontani A, Seguchi Y, Sakamoto Y, Kaneko T, Imafuku T, Maeda H, Watanabe H, Maruyama T, Ogata Y, Yoshida M, Harada-Shiba M, Saruwatari J, Ogura M.
  • 雑誌名: Journal of Atherosclerosis and Thrombosis 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.5551/jat.63277
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Predictive Ability of Visit-to-Visit Variability of HbA1c Measurements for the Development of Diabetic Kidney Disease: A Retrospective Longitudinal Observational Study (2022)
  • 著者名/発表者名: Yan Y, Kondo N, Oniki K, Watanabe H, Imafuku T, Sakamoto Y, Shigaki T, Maruyama A, Nakazawa H, Kaneko T, Morita A, Yoshida A, Maeda H, Maruyama T, Jinnouchi H, Saruwatari J.
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Research 巻: 2022 ページ: 6934188
  • DOI: 10.1155/2022/6934188
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nitric oxide facilitates the targeting Kupffer cells of a nano-antioxidant for the treatment of NASH (2022)
  • 著者名/発表者名: Maeda H, Ishima Y, Saruwatari J, Mizuta Y, Minayoshi Y, Ichimizu S, Yanagisawa H, Nagasaki T, Yasuda K, Oshiro S, Taura M, McConnell MJ, Oniki K, Sonoda K, Wakayama T, Kinoshita M, Shuto T, Kai H, Tanaka M, Sasaki Y, Iwakiri Y, Otagiri M, Watanabe H, Maruyama T.
  • 雑誌名: Journal of Controlled Release 巻: 341 ページ: 457～474
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2021.11.039
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Effect of the ALDH2 Variant on the Prevalence of Atrial Fibrillation in Habitual Drinkers (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Arima Y, Hoshiyama T, Tabata N, Sueta D, Kawahara Y, Ito M, Kanazawa H, Ishii M, Yamanaga K, Hanatani S, Takashio S, Araki S, Suzuki S, Yamamoto E, Kaikita K, Oniki K, Saruwatari J, Matsushita K, Tsujita K.
  • 雑誌名: JACC: Asia 巻: 2 ページ: 62～70
  • DOI: 10.1016/j.jacasi.2021.10.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] East Asian variant aldehyde dehydrogenase type 2 genotype exacerbates ischemia/reperfusion injury with ST-elevation myocardial infarction in men: possible sex differences (2022)
  • 著者名/発表者名: Ishida T, Arima Y, Mizuno Y, Harada E, Yamashita T, Sueta D, Sakamoto K, Suzuki S, Kaikita K, Yamada Y, Shimomura H, Oniki K, Saruwatari J, Hokimoto S, Yasue H, Tsujita K.
  • 雑誌名: Heart and Vessels 巻: 37 ページ: 184～193
  • DOI: 10.1007/s00380-021-01907-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clusterin and Related Scoring Index as Potential Early Predictors of Response to Sorafenib in Hepatocellular Carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Narahara S, Watanabe T, Nagaoka K, Fujimoto N, Furuta Y, Tanaka K, Tokunaga T, Kawasaki T, Yoshimaru Y, Setoyama H, Oniki K, Saruwatari J, Tateyama M, Naoe H, Tanaka M, Tanaka Y, Sasaki Y.
  • 雑誌名: Hepatology Communications 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1002/hep4.1872
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical profiles of Asians with NAFLD: A systematic review and meta-analysis (2021)
  • 著者名/発表者名: Kam L, Huang DQ, Teng MLP, Takahashi H, Tanaka K, Yasuda S, Fung J, Lee TY, Hyogo H, Ono M, Saruwatari J, Oniki K, Yeo YH, Barnett S, Henry L, Li J, Zou B, Cheung RC, Kumada T, Yuen MF, Eguchi Y, Toyoda H, Nguyen MH.
  • 雑誌名: Digestive Diseases(Basel, Switzerland) 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1159/000521662
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Comparison between the Effects of Loxoprofen and Acetaminophen on Postoperative Pain Following Radical Prostatectomy: A Propensity Score Matching Analysis (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishimura F, Ushijima T, Nojima M, Hamada S, Hara K, Hamada Y, Kadowaki D, Miyamura S, Oniki K, Saruwatari J.
  • 雑誌名: Biological and Pharmaceutical Bulletin 巻: 44 ページ: 1427～1432
  • DOI: 10.1248/bpb.b21-00215
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of renal function using cystatin C-based estimated glomerular filtration rate in patients with urothelial carcinoma treated with gemcitabine and cisplatin chemotherapy (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishimura F, Ushijima T, Hamada S, Kadowaki D, Miyamura S, Oniki K, Saruwatari J.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics 巻: 46 ページ: 1622～1628
  • DOI: 10.1111/jcpt.13501
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cysteinylated Albumin as a Potential Biomarker for the Progression of Kidney Disease in Patients With Type 2 Diabetes (2021)
  • 著者名/発表者名: Imafuku T, Watanabe H, Oniki K, Yoshida A, Kato H, Nakano T, Tokumaru K, Fujita I, Arimura N, Maeda H, Sakamoto Y, Kondo N, Morita A, Saruwatari J, Tanaka M, Matsushita K, Wada T, Fukagawa M, Otagiri M, Fitzgerald ML, Jinnouchi H, Maruyama T.
  • 雑誌名: Diabetes Care 巻: 44 ページ: e115～e117
  • DOI: 10.2337/dc20-3003
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] SLC5A2遺伝子多型がSGLT2阻害薬による血糖・体重減少作用に及ぼす影響に関する臨床的検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 酒井伽音、守田彩文、鬼木健太郎、坂本優季、近藤亜美、松尾萌花、丸山阿加里、吉田陽、西村博之、塩山由紀、髙田雅文、井島廣子、宮本文夫、杉山正悟、稗島州雄、栗並昇、梶原敬三、陣内克紀、陣内冨男、陣内秀昭、猿渡淳二
  • 学会等名: 日本薬学会第142年会
• [学会発表] 熊本地震後の女性左側海馬体積減少とe4因子保持者のMCIリスク上昇について (2021)
  • 著者名/発表者名: 佐藤正、内田和彦、鬼木健太郎、田中素美、板井八重子、片山義勝、猿渡淳二、松田博史、納光弘
  • 学会等名: 第40回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] 糖尿病患者の動脈硬化と酸化ストレスに対するALDH2遺伝子多型の性別依存的な影響に関する臨床研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 近藤亜美、守田彩文、鬼木健太郎、坂本優季、酒井伽音、吉田陽、今福匡司、前田仁志、渡邊博志、丸山徹、陣内秀昭、猿渡淳二
  • 学会等名: 第38回日本薬学会九州支部大会
• [学会発表] 抗てんかん薬clobazam及びその代謝物N-desmethylclobazamの母集団薬物動態同時解析並びに治療効果との関連性評価 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松瀬彰仁、金子哲也、鬼木健太郎、石津棟暎、猿渡淳二
  • 学会等名: 第38回日本薬学会九州支部大会
• [学会発表] HDL機能の臨床的意義の解明：コレステロール引き抜き能に対する飲酒喫煙習慣や心筋梗塞病態の影響に関する検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松本英里香、鬼木健太郎、小倉正恒、今福匡司、前田仁志、渡邊博志、丸山徹、吉田稔、斯波真理子、辻田賢一、猿渡淳二
  • 学会等名: 第38回日本薬学会九州支部大会
• [学会発表] 糖尿病性腎臓病の予防最適化に向けたHbA1cの個体内変動の有用性評価 (2021)
  • 著者名/発表者名: Yunyi Yan、近藤望、坂本優季、今福匡司、前田仁志、渡邊博志、丸山徹、吉田陽、陣内秀昭、猿渡淳二、鬼木健太郎
  • 学会等名: 第38回日本薬学会九州支部大会
• [学会発表] DsbA-L遺伝子に着目した肥満関連疾患予防に関する多角的臨床研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 鬼木健太郎
  • 学会等名: 第38回日本薬学会九州支部大会
  • 招待講演
• [学会発表] HDLコレステロール引き抜き能と飲酒・喫煙習慣の関連についての検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松本英里香、鬼木健太郎、小倉正恒、吉田稔、猿渡淳二
  • 学会等名: 第61回日本臨床化学会年次学術集会
• [学会発表] 血糖のメタボリックメモリーと変動を基にした糖尿病合併症発症予測モデル (2021)
  • 著者名/発表者名: 鬼木健太郎
  • 学会等名: 第61回日本臨床化学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 心筋梗塞患者におけるコレステロール引き抜き能の臨床的意義に関する検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松本英里香、鬼木健太郎、小倉正恒、紺谷愛美、瀬口優里、坂本優季、今福匡志、渡邊博志、丸山徹、斯波真理子、緒方康博、吉田稔、有馬勇一朗、辻田賢一、猿渡淳二
  • 学会等名: 医療薬学フォーラム2021 第29回クリニカルファーマシーシンポジウム
• [学会発表] HDLのコレステロール引き抜き能に対する飲酒習慣の影響 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松本英里香、鬼木健太郎、小倉正恒、紺谷愛美、瀬口優里、坂本優季、今福匡志、渡邊博志、丸山徹、斯波真理子、緒方康博、吉田稔、猿渡淳二
  • 学会等名: 医療薬学フォーラム2021 第29回クリニカルファーマシーシンポジウム
• [学会発表] ALDH2遺伝子多型と性差の組み合わせがbaPWVに与える影響に関する臨床研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 近藤亜美、守田彩文、坂本優季、酒井伽音、丸山阿加里、近藤望、鬼木健太郎、吉田陽、西村博之、塩山由紀、髙田雅文、井島廣子、宮本文夫、杉山正悟、稗島州雄、栗並昇、梶原敬三、陣内克紀、陣内冨男、陣内秀昭、猿渡淳二
  • 学会等名: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会