| 研究課題/領域番号 |
19K07191
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| 研究機関 | 神戸大学 |
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研究代表者 |
山本 和宏 神戸大学, 医学部附属病院, 講師 (30610349)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | mTOR / 間質性肺疾患 / STAT3 / EMT / everolimus |
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| 研究実績の概要 |
臨床研究において、STAT3の遺伝子多型rs4796793の遺伝子型がmTOR阻害薬による間質性肺疾患の発症と関連する可能性を見出した。rs4796793のCC遺伝子型保有者はCTCAEgrade1以上の間質性肺疾患の発症頻度が高く、各mTOR阻害薬で同様の結果となった。なお、rs4796793の遺伝子型と無増悪生存期間や治療成功期間などのがん治療の有効性に関連は認めなかった。また、エベロリムスを内服する腎細胞がん患者のみを対象とした既存資料の解析により、間質性肺疾患発症患者と非発症患者では、母集団薬物動態解析により推定したエベロリムスの全身クリアランスに差がないことを示し、薬物血中濃度と間質性肺疾患の関連を否定する可能性のある結果を示した。
基礎研究として、rs4796793のCCを有する肺由来細胞株を収集した。GG遺伝子型を有するA549細胞においては48時間のmTOR阻害薬の曝露では線維化に関与する間葉系マーカー（Fibronectin、N-cadherin、Vimentin）の発現が変化しなかったが、EBC-1細胞、ABC-1細胞、SK-MES-1細胞などのCC遺伝子型保有細胞では、48時間のmTOR阻害薬の曝露により間葉系マーカーの上昇を認めた。また、A549細胞においては、mTOR阻害薬の3ヵ月間の曝露により間葉系マーカーの発現上昇を示した。
以上の結果より、STAT3の遺伝子多型rs4796793の遺伝子型がmTOR阻害薬による間質性肺疾患の発症に関連することが示唆された。また、間質性肺疾患のメカニズムとして肺胞上皮細胞の間葉転換がCC遺伝子型保有細胞において生じやすく、mTOR阻害薬による肺細胞の形質変化が寄与する可能性が考えられる。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
レトロスペクティブな臨床研究における評価項目は全て入手し、解析も完了している。論文についても投稿し、査読を受けている。プロスペクティブな研究については、国内のmTOR阻害薬の使用状況が変化し、特に抗がん薬としてのmTOR阻害薬の使用頻度が低下しているため、実施可能性が低く、研究計画を変更して実施する必要がある。基礎的検討については、一部内容を変更しつつも、臨床研究で得た知見を直接的に評価する実験を実施することができた。マイクロアレイやマルチプレックス技術を用いた網羅的解析については、実施したもののその結果をまとめることができておらず、検証的実験は今後の課題とする。基礎的検討の課題を多く残しているが、臨床研究については、プロスペクティブな研究を除いて予定より早期に完了しており、計画通りの進捗であると判断した。今後、プロスペクティブな臨床研究に代わる臨床または基礎的検討を進める必要はあるが、計画立案時に記載した研究内容はおおよお実践されているため、来年度は付随研究として基礎的な実験を行う。
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| 今後の研究の推進方策 |
基礎研究については、網羅的解析により特定した変動因子の機能解析を進める必要がある。検証的な解析を行う必要があるため、技能取得のための研修やe-learning等に参加する必要がある。新型コロナウイルス感染拡大に伴い、ハンズオンのセミナーが開催されていないため、オフサイトのe-learningや公開資料を閲覧し、技能の習得を行うことで研究を活性化させることを検討する。基本的な技能についてはこれまで標準化した実験プロトコールを活用することで対応することが可能であるが、自施設のみでの実施が困難である場合には他施設とのネットワークによる手技の習得を図るか共同研究として進めることも考慮する。また、十分なエフォートが割けない場合に、外部業者での実験委託についても考慮する。臨床研究についてはプロスペクティブな研究を実施することはmTOR阻害薬の使用状況から鑑みて困難であるため、既存のデータ解析や他研究のデータの応用により本研究の解析に使用可能な項目を抽出することとする。部内には臨床薬理に関するデータマネージメントの資格を有する者や医学統計に精通する者が複数在籍しており、研究成果における質は十分に担保されるものと考える。さらに、定期的に開催される院内セミナーや必要性に応じて開催される統計セミナーに積極的に参加し、各方面からアイデアを吸収する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
【次年度使用額が生じた理由】
当初の計画では、プロスペクティブな臨床研究を実施する際に薬物血中濃度や遺伝子多型解析を実施する予定であったが、mTOR阻害薬の使用状況からこれらの試験の実施が困難となり、本研究費により購入する必要がなくなった。また、前年度以前の科研費で購入した試薬が想定していたよりも余剰となり、新規に購入する量が減少している。これらは科研費申請時には予定しておらず、余剰を発生させた要因の一つである。さらに、ゆとりのある消耗品在庫を保有することで緊急な発注を最小限にし、キャンペーン等と時期を合わせることで非常に安価に必要な消耗品を購入することができたことも影響している。
【使用計画】
次年度は基礎的検討に重点を置くため、実験器具等を購入する予算が必要になる。現状では予算に余裕があるため、プレキャスト製品やプレミックス製品などの自作の手間を省くための製品に変更し、手技の安定化と実験の効率化を図る。また、外部委託可能な手技については可能な限り委託し、結果の安定性とエフォートの確保を図る。
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