2021 年度研究成果報告書

核内受容体による薬物応答をモデルとしたエピゲノムセンサーの評価系確立と探索

研究課題

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研究課題/領域番号	19K07200
研究種目	基盤研究(C)
配分区分	基金
応募区分	一般
審査区分	小区分47060:医療薬学関連
研究機関	岩手医科大学
研究代表者	幅野渉岩手医科大学, 薬学部, 准教授 (50332979)
研究期間 (年度)	2019-04-01 – 2022-03-31
キーワード	核内受容体 / エピゲノム
研究成果の概要	化学物質の曝露を受けた細胞では、核内受容体を介して薬物代謝酵素の発現が誘導され解毒が促進される。例えば核内受容体AhRは転写因子としてCYP1遺伝子のXRE配列に結合する。我々は、ヒト肝臓がん細胞においてβ-ナフトフラボン（βNF）曝露によるCYP1B1遺伝子発現の誘導が、DNA脱メチル化で増強されることを見出した。AhR抗体を用いたクロマチン免疫沈降産物を対象にDNAメチル化解析を行った結果、AhRは非メチル化状態のXRE配列と選択的に結合することが明らかになった。AhRを介した応答性が標的配列のメチル化状態により制御される可能性が強く示唆された。
自由記述の分野	薬物動態学
研究成果の学術的意義や社会的意義	ヒトは生体外のストレスを感知して様々な反応をする。ヒト肝臓がん細胞に曝露したβNFは環境汚染物質であり、我々は核内受容体を介したストレス応答モデルを想定し、AhRのエピゲノムセンサーとしての役割を探索した。本研究で用いた新しい手法は、従来のレポーターアッセイやゲルシフトアッセイとは異なり、βNF曝露により活性化されたAhRと標的XRE配列との結合を自然なクロマチンの状態で評価できることが最大の特長である。本研究の成果は、他の転写因子が関わるストレス応答においても、DNAメチル化による応答性制御の評価に貢献することが期待できる。