| 研究課題/領域番号 |
19K07202
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| 研究機関 | 帝京平成大学 |
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研究代表者 |
濱田 和真 帝京平成大学, 薬学部, 准教授 (90596884)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 脂肪肝 / 糖尿病 / DAMP / ミトコンドリア / ミトコンドリアDNA / 細胞死 / 炎症 / 肝障害 |
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| 研究実績の概要 |
本年度は2型糖尿病の脂肪肝における免疫応答を特徴づける因子の探索および免疫制御を意図とした肝障害の治療法に関する解析を行った。前年度までに確立したin vivo マウス肝障害モデルを用いてTh17細胞分化に必須の転写因子であるRORγt阻害作用を有する低分子化合物の併用効果を検討した結果、非処置群に比べて肝障害マーカーである血清ALT値が低下した。また肝臓におけるIL-17、IL-6の発現変動が見られ肉眼的にも出血病変の緩和が確認された。肝障害発現に寄与する免疫応答のトリガーに関する解析においては、intrinsic-肝障害およびidiosyncratic-肝障害に共通する機序とされる肝ミトコンドリア障害が脂肪肝を伴う肥満2型糖尿病モデルマウスにおいてより強く起こり、その結果TLR9、cGAS-STING経路、NLRP3インフラマソームを活性化するミトコンドリアDNAおよびその免疫原性を高めるTFAMなどのDAMPsの放出が顕著であること、加えてカスパーゼ依存的もしくは非依存的なプログラム細胞死を誘発するApoptosis-inducing factor、Endonuclease G、セリンプロテアーゼHtrA2/Omi、Cytochrome cなどミトコンドリア膜間腔に存在する分子の放出もまた顕著であることを見出した。さらに、非糖尿病の肝ミトコンドリア膜障害では顕著な放出が見られない一方で、2型糖尿病の脂肪肝ミトコンドリアの膜障害においてのみ顕著に放出される分子、すなわち本病態における薬物性肝障害感受性を規定する可能性がある分子を複数新たに同定することに成功した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
糖尿病脂肪肝における薬物性肝障害感受性に寄与しうる因子を新たに同定したため
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| 今後の研究の推進方策 |
研究実施計画に従い遺伝背景の異なるマウス等を用いて見出した応答の普遍性を検証する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
感染症拡大の対応に伴い実験計画を一部延期したため。次年度使用分は当該実験計画の物品費に充てる。
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