妊婦における適正使用を目指した新規抗てんかん薬の数理学的モデル解析

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K07219
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 矢野 育子 神戸大学, 医学部附属病院, 教授 (50273446)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: リスペリドン / パリペリドン / PBPK / 新生児 / 妊婦

研究実績の概要

リスペリドンは消化管から完全に吸収されたのち、体内ではCYP2D6及び一部はCYP3A4によって、活性代謝物であるパリペリドンに代謝される。本研究では、妊娠経過に伴う生理学的・薬物動態学的変化及び新生児における臓器の発達がリスペリドン及びパリペリドン血中濃度に与える影響について、リスペリドン内服妊婦とその児から得られた血中濃度データを用いて評価するとともに、生理学的薬物動態モデルを用いた検討を行った。まず、リスペリドン及びパリペリドンについて、文献情報及びSimcypの予測ツールによるパラメータを用いて生理学的薬物動態モデルを構築した。その後、モデル構築に用いなかった白人及び日本人健常人の文献データを用いて検証を行った。さらに、小児及び妊産婦集団への外挿を行ったのち、臨床データとの対応を評価した。測定の結果、リスペリドンの血中濃度は妊婦及び新生児において検出されなかったが、パリペリドン血中濃度は妊婦及び新生児において、2.05〜3.80及び 0.82〜1.03 ng/mLであった。構築した生理学的薬物動態モデルは、成人、小児、及び妊婦の両薬物の血中濃度を精度よく予測しており、臨床データとの対応も良好であった。感度分析の結果、アルブミン濃度の低下及びCYP2D6活性の上昇がリスペリドン血中濃度の低下に主に寄与しており、アルブミン濃度の低下に加えてGFRの上昇及び胎児胎盤体積の増加がパリペリドン血中濃度の低下に寄与していることが示された。また新生児のGFR予測において、RhodinやSchwartzのモデルに比べて、Symcypモデルが優れていることが示唆された。以上、構築したモデルは妊婦及び新生児の薬物動態を予測でき、母集団を超えて精密医療に用いることができることが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Extrapolation of physiologically based pharmacokinetic model for tacrolimus from renal to liver transplant patients (2022)
  • 著者名/発表者名: Itohara Kotaro、Yano Ikuko、Nakagawa Shunsaku、Yonezawa Atsushi、Omura Tomohiro、Imai Satoshi、Nakagawa Takayuki、Sawada Atsuro、Kobayashi Takashi、Tochio Akira、Sakai Kaoru、Taura Kojiro、Ogawa Osamu、Matsubara Kazuo
  • 雑誌名: Drug Metabolism and Pharmacokinetics 巻: 42 ページ: 100423～100423
  • DOI: 10.1016/j.dmpk.2021.100423
  • 査読あり
• [雑誌論文] <i>STAT3</i> Polymorphism Associates With mTOR Inhibitor-Induced Interstitial Lung Disease in Patients With Renal Cell Carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K、Ioroi T、Shinomiya K、Yoshida A、Harada K、Fujisawa M、Omura T、Ikemi Y、Nakagawa S、Yonezawa A、Ogawa O、Matsubara K、Iwamoto T、Nishikawa K、Hayashi S、Tohara D、Murakami Y、Motoshima T、Jono H、Yano I
  • 雑誌名: Oncology Research Featuring Preclinical and Clinical Cancer Therapeutics 巻: 29 ページ: 11～23
  • DOI: 10.3727/096504022X16418911579334
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sustained Improvements in Antimicrobial Therapy and Clinical Outcomes following a Pharmacist-Led Antimicrobial Stewardship Intervention: Uncontrolled Before?After Study (2022)
  • 著者名/発表者名: Uda Atsushi、Ebisawa Kei、Sakon Hitomi、Kusuki Mari、Izuta Rie、Yahata Mariko、Yano Ikuko、Miyara Takayuki
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 11 ページ: 566～566
  • DOI: 10.3390/jcm11030566
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Safety and Efficacy of Bis-Glyceryl Ascorbate as Prophylaxis for Hand-Foot Skin Reaction: A Single-Arm, Open-Label Phase I/II Study (DGA Study) (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Kazuhiro、Nishiyama Satoshi、Kunisada Makoto、Iida Masashi、Ito Takahiro、Ioroi Takeshi、Makimoto Hiroo、Omura Tomohiro、Harada Kenichi、Fujisawa Masato、Nishigori Chikako、Yano Ikuko
  • 雑誌名: The Oncologist 巻: 27 ページ: e384～e392
  • DOI: 10.1093/oncolo/oyab067
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of Proton Pump Inhibitors on Survival Outcomes in Patients with Metastatic or Unresectable Urothelial Carcinoma Treated with Pembrolizumab (2022)
  • 著者名/発表者名: Kunimitsu Yoko、Morio Kayoko、Hirata Sachi、Yamamoto Kazuhiro、Omura Tomohiro、Hara Takuto、Harada Kenichi、Fujisawa Masato、Yano Ikuko
  • 雑誌名: Biological and Pharmaceutical Bulletin 巻: 45 ページ: 590～595
  • DOI: 10.1248/bpb.b21-00939
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effectiveness of pharmacist intervention for deprescribing potentially inappropriate medications: a prospective observational study (2022)
  • 著者名/発表者名: Kimura Takeshi、Fujita Misa、Shimizu Michiko、Sumiyoshi Kasumi、Bansho Saho、Yamamoto Kazuhiro、Omura Tomohiro、Yano Ikuko
  • 雑誌名: Journal of Pharmaceutical Health Care and Sciences 巻: 8 ページ: 12
  • DOI: 10.1186/s40780-022-00243-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of sunitinib concentration and clinical outcome in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with a 2‐week‐on and 1‐week‐off schedule (2021)
  • 著者名/発表者名: Ito Takahiro、Yamamoto Kazuhiro、Furukawa Junya、Harada Kenichi、Fujisawa Masato、Omura Tomohiro、Yano Ikuko
  • 雑誌名: Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics 巻: 47 ページ: 81～88
  • DOI: 10.1111/jcpt.13517
  • 査読あり
• [学会発表] Clinical significance of therapeutic drug monitoring of sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with a 2-week-on and 1-week-off schedule (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Ito, Kazuhiro Yamamoto, Junya Furukawa, Kenichi Harada, Masato Fujisawa, Tomohiro Omura, Ikuko Yano
  • 学会等名: 第31回日本医療薬学会年会
• [学会発表] 腎癌患者におけるスニチニブの薬物動態モデル解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 伊藤雄大、山本和宏、大村友博、矢野育子
  • 学会等名: 第31回日本医療薬学会年会
• [学会発表] Association of serum fentanyl concentration and oxygen desaturation with oversedation in neonates (2021)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Yamamoto, Risa Joji, Mari Hashimoto, Walaa Yousef Bassyouni Mahdy, Ruka Nakasone, Kazumichi Fujioka, Tomohiro Omura, Ikuko Yano
  • 学会等名: IATDMCT2021
  • 国際学会
• [学会発表] Development of a Physiologically Based Pharmacokinetic Model of Fentanyl for Preventing Central Toxicity in Neonate Patients on Respiratory Support (2021)
  • 著者名/発表者名: Walaa Yousef Bassyouni Mahdy1, Kazuhiro Yamamoto1, Risa Joji1, Mari HashiWalaa Yousef Bassyouni Mahdy, Kazuhiro Yamamoto, Risa Joji, Mari Hashimoto, Ruka Nakasone, Kazumichi Fujioka, Tomohiro Omura, Ikuko Yano
  • 学会等名: IATDMCT2021
  • 国際学会
• [学会発表] ブレクスピプラゾール服用妊婦における母児血漿中濃度および母乳中濃度解析を行った1例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 藤原尚子，伊藤雄大，小西徹，橋本真梨，山本和宏，藤岡一路，今福仁美， 蓬莱政，青山慎介，大村友博，矢野育子
  • 学会等名: 医療薬学フォーラム2021
• [学会発表] Development of Physiologically Based Pharmacokinetic Model of Risperidone and Extrapolation to Different Ethnic Groups and Special Population (2021)
  • 著者名/発表者名: Walaa Mahdy, Kazuhiro Yamamoto, Tomohiro Omura, Ikuko Yano
  • 学会等名: 2021 CSPS/PSJ/CC-CRS SYMPOSIUM
  • 国際学会
• [学会発表] 新生児におけるバンコマイシン血中濃度の生理学的薬物動態モデルを用いた個別シミュレーションとGFR推算法の影響 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山本和宏，Walaa Mahdy，石井順子，橋本真梨，阪上倫行，藤原尚子，藤岡一路， 飯島一誠，大村友博，矢野育子
  • 学会等名: 第37回日本TDM学会・学術大会
• [備考] 神戸大学医学部附属病院薬剤部
  • URL: https://www.hosp.kobe-u.ac.jp/yakuzai/kobepharm/49.html