| 研究課題/領域番号 |
19K07220
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| 研究機関 | 岡山大学 |
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研究代表者 |
合葉 哲也 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 准教授 (00231754)
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| 研究分担者 |
北村 佳久 就実大学, 薬学部, 教授 (40423339)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 投与設計 / PK/PD / 個別化投与 / GABA / 中枢抑制 |
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| 研究実績の概要 |
薬物療法では、その治療効果が期待されたものとなるように、薬物の血中濃度を適切に管理・調節することが求められる。これは、治療効果は薬物の血中濃度に比例し、また濃度推移に変化がなければ治療効果は変わらないとの基本的認識が存在するからである。しかしこれは必ずしも正しくはない。それは、我々が既に指摘してきたように、病態の重篤度や、患者の身体状態の影響を受けて、治療標的の薬物感受性が変動するからである。従って、薬物療法の個別化至適化により効果的な薬物治療を行うためには、薬物の血中濃度の管理は無論のこと、薬物治療標的の感受性変化についても考慮することが必要である。我々はこれまでに、本助成研究において、薬物の脳室内直接投与の手法を用いることで、病態時に生じる薬物の脳内移行動態の変化の影響を排除して、中枢神経系の薬物感受性を適切に評価可能なインビボ動物実験系を構築した。そしてこれにより、中枢抑制薬フェノバルビタールに対する中枢神経系の感受性が、腎不全ラットの場合に亢進すること、こうした感受性の亢進が、GABA受容体を標的とする薬物の場合に特異的に生じることを見出し報告した。次いで、この感受性の亢進機構を明らかにする目的で、大脳皮質における種々の受容体並びに輸送担体の発現量変化を検討した結果、感受性亢進はGABA受容体の発現量変動とは無関係であったが、GABA受容体とともに神経細胞内のクロライドイオン濃度を調整する電解質輸送担体の一つであるKCC2の発現量変動との相関が認められた他、腎不全ラットでは、KCC2の発現量を調節する神経栄養因子受容体TrkBのリン酸化が亢進することも観察された。この知見は、フェノバルビタールに対する中枢神経系の感受性亢進機構に神経栄養因子が関与すること、そして、腎不全の影響が求心性神経系を介して中枢神経系に伝播することを示唆するものである。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
前年度において我々は、薬物の脳室内直接投与手法を用いたインビボ実験系により、実験動物における脳中枢組織の薬物感受性を評価し、その結果、腎不全ラットでは脳中枢神経系のGABA作動性中枢抑制薬に対する感受性が亢進していること、そして、その亢進のメカニズムについて、それが神経細胞の電解質濃度の調節機構と関わりを持つことを明らかにした。研究計画第２年度となる当該年度は、そうした感受性の亢進機構を解明を目的に、特に、神経細胞に発現し、細胞内の電解質濃度調節を担う電解質輸送担体KCC2の発現調節に焦点をあてた研究展開を行った。この結果、腎不全ラットでは、脳中枢組織におけるKCC2の発現量の低下が認められ、さらにKCC2の発現調節系の上流に位置する神経栄養因子受容体TrkBにおいて、リン酸化の亢進が示された。また、TrkBアゴニストであるジヒドロキシフラボンを用いて、健常ラットを処置したところ、TrkBのリン酸化の亢進とともに、KCC2の発現低下並びに腎不全ラットで観察されたような感受性亢進が認められた。これらの知見は、腎不全時に生じる脳中枢神経系のGABA作動性中枢抑制薬への感受性亢進に関し、そのメカニズムにおいて、腎不全に伴って神経栄養因子受容体が刺激される結果、神経細胞の電解質調節機構が変調し、これにより生じるGABA作動性の抑制性神経系の優位性増強が関与することを示すものである。しかし、当該年度は、実施を予定していた幾つかの検討課題、即ち、末梢臓器の機能障害の影響が脳中枢神経系に伝播する機構や、感受性亢進における神経細胞の電解質調節の関与の普遍性の解明研究に着手することができなかった。よって、こうした研究の現状を勘案し、当該年度の進捗状況については研究計画よりやや遅れている、もしくは遅れていると評価している。
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| 今後の研究の推進方策 |
研究計画第3年度は、実施を計画していたものの当該年度中に着手できていなかった検討課題を順次実施する。特に、感受性亢進機構と神経細胞の電解質調節機構の関係については、実験系や評価系を大きく変更することなく実施可能であることや、中枢抑制薬に対する感受性亢進機構の不偏性の証明が、興奮性疾患である多動性症候群や難治性てんかんの新規治療薬の創出に繋がることから、他に先んじて着手する。また、末梢臓器の機能障害が血液脳関門を越えて脳中枢神経系に伝播する機構については、求心性の神経伝達機構が関与する可能性を念頭におき、新たに構築する動物実験系を用いて検討を進める。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
当該年度は、COVID-19の感染拡大により研究活動の停止を余儀なくされた他、例年であれば研究成果公表の目的で参加する複数の学会が開催中止もしくはオンライン開催となった。加えて一部の実験用消耗品については、その用途がCOVID-19の治療にかかる医療消耗品と重なったことで、入手困難な状況になった。このように当該年度は、研究試薬や実験消耗品の購入量の減少に、学会参加費・参加旅費の執行不能の状況が重なって、当初予算の一部が未執行となった。未執行額相当分は、次年度において、当該年度中に研究活動停止で未遂となった実験計画を迅速に実施することに加え、当初の研究計画を前倒しで行うことで、当該年度中に購入予定であったものを含む試薬や消耗品の購入を進めて早期に相殺する予定である。
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