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上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤（EGFR-TKI）は非小細胞肺癌患者に対して広く用いられているが、治療の継続により耐性を示すことが問題となっている。第３世代EGFR-TKIであるオシメルチニブに対する耐性癌克服のために、そのメカニズムを明らかにすることを目的として研究を行った。これまでにオシメルチニブ暴露によって樹立したオシメルチニブ耐性肺癌株を用いた解析により、オシメルチニブ耐性株では膜タンパク質のCDCP1とAXLの発現が増加していること及びCDCP1が下流シグナルタンパク質であるSRCファミリーキナーゼ(SFK)の活性化に関与していることを示した。
これらの結果を受け、続いてSRCとAXLとの関連について検討した。オシメルチニブ耐性株におけるAXLの発現抑制によりSFKの活性が低下したことから、AXLはSFKの活性化に関与していることが示唆された。
AXL及びCDCP1発現とオシメルチニブ感受性との関連について検討したところ、AXL及びCDCP1の発現はオシメルチニブ暴露時間と関連して経時的に増加し両タンパク質の発現増加と共にオシメルチニブ感受性が低下した。さらに、AXLとCDCP1の発現を共に抑制することによりオシメルチニブに対する感受性が一部回復することを示した。また、オシメルチニブ治療後の再発肺癌患者腫瘍においてAXL及びCDCP1の発現が治療前腫瘍と比べて増加していることを確認した。
以上の結果より、AXL及びCDCP1の発現増加によるSFKの活性化がオシメルチニブの耐性へ関与していることが明らかになった。AXL、CDCP1、SFKを標的としたオシメルチニブ耐性克服の可能性が示された。
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