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本研究は、ヒストン誘発性致死性血栓症の発症および進展に補体3型受容体（Mac-1）および補体関連物質がどのように寄与しているのか、そのメカニズムを明らかにすることを目的としている。令和2年度までの成果として、野生型およびMac-1欠損マウスにヒストン投与（60μg/g体重）を行ったところ、Mac-1欠損マウスでは、野生型マウスに比して、肉眼的な肺障害、血液凝固異常が軽減し、血小板減少も軽度であった。Platelet-leukocyte aggregates（PLAs）の形成に関しても、同様に抑制が認められた。加えて、Mac-1を活性化させるLeukadherin-1（LA-1）を前投与し、ヒストンを投与したところ、肺障害が増悪し、顕著な血小板減少も認められた。以上の結果を踏まえ、令和3年度は、Mac-1活性化（LA-1前投与）後にヒストン投与を行った際の肺組織解析を行った。さらに、抗体を用い、マウス生体内の好中球および血小板を枯渇させることにより、これらの生体内因子がヒストン誘発性致死性血栓症の進展に与える影響について検討を行った。令和2年度の結果と同様、Mac-1活性化に伴い、組織レベルでも肺障害の増悪が認められた。また、好中球および血小板を枯渇させることにより、生存期間が延長し、肺障害も軽減した。以上より、ヒストン誘発性肺障害には、好中球、血小板が関与し、双方が結合するPLAs形成にMac-1が関与していることが示唆された。上記一連のメカニズムを抑制することで、肺障害が軽減されることも確認されたため、今後は創薬ターゲットおよびバイオマーカーとしての可能性を検討する。加えて、令和2年度は膜補体制御因子であるCrryの発現変化がヒストン誘発性肺障害の進展に関与することを学術誌に報告を行った。上記成果と併せて、補体関連分子の同疾患への関与を示す有用な知見を得ることができた。
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