第Xa因子阻害薬の体内動態制御機構の解明と薬物療法最適化への応用

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19K07234
• 研究機関: 立命館大学
• 研究代表者: 上島 智 立命館大学, 薬学部, 准教授 (70734771)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 第Xa因子阻害薬 / 薬物動態 / 母集団薬物速度論 / 薬理遺伝学 / 生物学的薬物速度論

研究実績の概要

心原性脳塞栓症の予防に使用される活性型血液凝固第X因子 (第Xa因子) 阻害薬は、添付文書に記載されている用法・用量に準じて投与しても出血症状が高頻度で認められることが問題になっている。本研究目的は、第Xa因子阻害薬の体内動態の制御機構と体内動態に対する組織の寄与を薬物速度論的手法や母集団薬物速度論的手法、薬物動態関連遺伝子解析により解明し、第Xa因子阻害薬の適正使用の実践に必要な情報を収集することである。令和二年度においては、以下の知見を得た。
(1) アピキサバン内服患者における乳癌耐性タンパク質 (BCRP) を介した薬物間相互作用に関する速度論的解析：文書にて同意を取得した患者を対象に、薬物排出トランスポーターであるBCRPの基質や阻害薬となる薬物の併用がアピキサバンの体内動態に及ぼす影響について、母集団薬物速度論的手法を用いて解析した。その結果、アピキサバンのクリアランスに影響を及ぼす併用薬を明らかにすることができ、その併用薬がアピキサバンのクリアランスに影響を及ぼす大きさは、BCRPの遺伝子多型により異なることが示唆された。
(2) アピキサバンの経細胞輸送特性の評価：ヒト由来の培養細胞を用いて、アピキサバンの経細胞輸送特性を評価した。ヒト結腸癌由来細胞 (Caco-2細胞) におけるアピキサバンの経細胞輸送は排出方向優位であったが、排出方向のアピキサバンの輸送は薬物排出トランスポーターであるP-糖たんぱく質 (P-gp) やBCRPの機能を抑制することでほぼ完全に抑制された。また、(1) でアピキサバンの体内動態に影響を及ぼした併用薬はアピキサバンのBCRPを介した輸送を阻害する一方で、P-gpを介した輸送は阻害しない可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

大学や共同研究施設における新型コロナウイルスの感染対策により、研究代表者は一部の臨床研究や基礎研究を次年度に繰り越すなど、当初の研究計画を変更することを余儀なくされた。しかしながら、新型コロナウイルスの感染対策を講じながらも一定の研究成果を上げることができたことを勘案し、概ね順調に進展していると判定した。

今後の研究の推進方策

令和二年度では、一部の臨床研究や基礎研究を次年度に繰り越すことになったが、令和三年度に遂行可能と判断していることから、研究計画の変更を特に予定していない。研究最終年度である令和三年度では、臨床研究について引き続きデータを集積しつつ、BCRPを介したアリバーロキサバンの薬物間相互作用に関する母集団薬物動態/ゲノム薬理学的解析を遂行していく。また基礎研究においては、ヒト由来培養細胞を用いたリバーロキサバンのBCRPを介した経細胞輸送実験や、BCRPを介した経細胞輸送薬物相互作用実験を遂行する。また、基礎研究で得られた研究データや文献値を用いて、第Xa因子阻害薬に関する生理学的薬物速度論モデルを構築し、ヒトにおける第Xa因子阻害薬の体内動態に対するP-gpやBCRPの寄与を解明する。基礎研究成果から臨床研究結果の妥当性や臨床的意義を評価する。
これら一連の研究成果については、随時関連学会や学術雑誌で公開する。

次年度使用額が生じた理由

令和二年度の直接経費のうち、約38%が未執行になった。これはコロナウイルス感染症の影響で、国内外の学会の現地開催が相次いで中止・延期になったことに加えて、研究の一部を次年度に繰り越すことになったことに起因する。
使用計画：令和二年度に遂行できなかった研究に必要な消耗品類については令和三年度に購入することから、予算執行上特に問題ないと考える。研究執行に必要な消耗品類は購入可能な状況にあることから、令和三年度分の研究予算については当初の計画を特に変更することなく執行する。

研究成果

• [雑誌論文] Pharmacokinetics of Intravitreal Vancomycin and Ceftazidime in Silicone Oil-Filled Macaque Eyes (2021)
  • 著者名/発表者名: Taku Imamura, Masashi Kakinoki, Daiki Hira , Tomoya Kitagawa, Satoshi Ueshima, Mikio Kakumoto, Tomohiro Terada, Ikuo Kawamoto, Mitsuru Murase, and Masahito Ohji
  • 雑誌名: Translational Vision Science and Technology 巻: 10 ページ: -
  • DOI: 10.1167/tvst.10.3.1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of antiepileptic drugs’ administration during pregnancy on the nerve cell proliferation and axonal outgrowth of human neuroblastoma SH-SY5Y nerve cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Mikio Kakumoto, Kosuke Shimokawa, Satoshi Ueshima, Daiki Hira,Tomonobu Okano
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 554 ページ: 151-157
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.03.107
  • 査読あり
• [雑誌論文] High incidence of major bleeding with off-label use of edoxaban (2021)
  • 著者名/発表者名: Rika Fukui, Daiki Hira, Yuki Kunitsu, Tetsuichiro Isono, Yohei Tabuchi, Yoshihiro Ikuno, Satoshi Ueshima, Hideki Itoh, Toshihiro Tanaka, Tomohiro Terada
  • 雑誌名: Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition 巻: - ページ: 掲載確定
  • 査読あり
• [雑誌論文] Incorrect holding angle of dry powder inhaler during the drug-loading step significantly decreases output efficiency (2021)
  • 著者名/発表者名: Kana Suenaga, Daiki Hira, Eri Ishido, Hiroyoshi Koide, Satoshi Ueshima, Tomoyuki Okuda, Masafumi Yamaguchi, Shin-ya Morita, Hirokazu Okamoto, Tomonobu Okano, Yasutaka Nakano, Tomohiro Terada, and Mikio Kakumoto
  • 雑誌名: Biological and Pharmaceutical Bulletin 巻: - ページ: 掲載確定
  • 査読あり
• [学会発表] 抗てんかん薬の神経系への副作用評価を目的とした分子生物学的検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 角本幹夫、下川滉介、平 大樹、岡野友信、上島 智.
  • 学会等名: 第42回 日本病院薬剤師会近畿学術大会
• [学会発表] 薬学部臨床準備教育でのTDM 実習におけるファーマコゲノミクス(PGx)演習の教育効果 (2021)
  • 著者名/発表者名: 平 大樹、北川智也、横井正之、上島 智、岡野友信、角本幹夫、蓮元憲祐
  • 学会等名: 第42回 日本病院薬剤師会近畿学術大会
• [学会発表] 排泄トランスポーターMRP2の発現低下が薬物代謝酵素の遺伝子発現に与える影響 (2021)
  • 著者名/発表者名: 藤野智恵里、上島 智、桂 敏也
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会
• [学会発表] Edoxaban Blood Concentrations vary Considerably and correlate with Anti-Factor Xa Activity in Atrial Fibrillation Patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Minoru Horie, Satoshi Ueshima, Daiki Hira, Toshiya Katsura, Tomohiro Terada, Kouichi Kato, Tomoya Ozawa, Hideki Itoh, Yohei Tabuchi, Miya Horie, Yoshihisa Nakagawa, Takeru Makiyama, Satoshi Shizuta, Asami Kashiwa, Takanori Aizawa, Takeshi Kimura, Moritake Iguchi, Masaharu Akao
  • 学会等名: 第84回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] 薬学部英語・専門英語科目におけるオンライン・ワークスペースとしてのSlackの活用―オンラインだからこそより深く、より密に、学生と学びをつなぐ演習授業― (2020)
  • 著者名/発表者名: 近藤雪絵、菅野清彦、天ヶ瀬紀久子、上島 智、HAMOUDA NAHLA
  • 学会等名: 第70回日本薬学会関西支部大会
• [学会発表] 肥満患者における個別化投与を指向したプロポフォールの体内動態に及ぼす脂肪面積の影響に関する速度論的解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐藤一哉、中山紗里、平 大樹、米田茉由、栗原二葉、小田真也 、上島 智、岡野友信、川前金幸、角本幹夫
  • 学会等名: 第70回日本薬学会関西支部大会
• [学会発表] モンテカルロシミュレーションに基づいた網膜剥離治療用シリコーンオイル併用時のバンコマイシン の眼球内効果持続時間予測 (2020)
  • 著者名/発表者名: 北川智也、平 大樹、今村 拓、柿木 雅志、上島 智、岡野友信、大路正人、寺田智祐、角本幹夫
  • 学会等名: 第70回日本薬学会関西支部大会
• [学会発表] 心房細動患者におけるエドキサバンの母集団薬物動態/ゲノム薬理学的解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 上島 智、平 大樹、道籏梨央、田淵陽平、伊藤英樹、小澤友哉、中川義久、堀江 稔、寺田智祐、桂 敏也
  • 学会等名: 第30回日本医療薬学会年会
• [学会発表] CRISPR/Cas9システムを用いたアンジオテンシンII受容体ノックアウト細胞の樹立と評価 (2020)
  • 著者名/発表者名: 本山瑞季、池尻朱里、伊達和輝、小島美駒、齋藤 僚、平 大樹、上島 智、蓮元憲祐、岡野友信、角本幹夫
  • 学会等名: 第30回日本医療薬学会年会
• [学会発表] Population pharmacokinetics and pharmacogenomics of rivaroxaban in Japanese patients with atrial fibrillation (2020)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Ueshima, Daiki Hira, Kenji Kuwata , Karin Hirata, Yohei Tabuchi, Hideki Itoh , Tomoya Ozawa, Yoshihisa Nakagawa, Minoru Horie, Tomohiro Terada, and Toshiya Katsura
  • 学会等名: 第30回日本医療薬学会年会
• [学会発表] Decreased pulmonary delivery due to incorrect holding angle of dry powder inhaler during drug loading step (2020)
  • 著者名/発表者名: Daiki Hira, Kana Suenaga, Eri Ishido, Hiroyoshi Koide, Satoshi Ueshima, Tomoyuki Okuda, Masafumi Yamaguchi, Shin-ya Morita, Hirokazu Okamoto, Tomonobu Okano, Yasutaka Nakano, Tomohiro Terada, and Mikio Kakumoto
  • 学会等名: 第30回日本医療薬学会年会
• [学会発表] 第Xa因子阻害薬の臨床薬物動態/ゲノム薬理学的研究 (2020)
  • 著者名/発表者名: 上島 智、桂 敏也
  • 学会等名: 第15回トランスポーター研究会年会
• [学会発表] 吸入剤充填時の不適切な保持角度により薬物の肺内送達量は顕著に減少する (2020)
  • 著者名/発表者名: 平 大樹、 末永佳奈、 小出博義、上島 智、奥田知将、山口将史、森田真也、岡本浩一、岡野友信、中野恭幸、寺田智祐、角本幹夫
  • 学会等名: 第41回日本臨床薬理学会学術総会
• [図書] 調剤と情報 2020年10月号 (2020)
  • 著者名/発表者名: 平 大樹、上島 智、角本 幹夫
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 株式会社じほう