呼吸器M細胞の分化機構と疾患における機能の解明

2019 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19K07239
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 木村 俊介 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 准教授 (40444525)
• 研究分担者: 久本 芽璃 北海道大学, 歯学研究院, 学術研究員 (00754920)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 呼吸器 / M細胞 / 粘膜免疫 / iBALT / 慢性閉塞性肺疾患

研究実績の概要

呼吸器や消化器は多くの外来抗原や微生物と接する。これらの異物に対する個体防御のため、粘膜組織は高度な免疫システムを備え、生体恒常性の維持に貢献する。免疫システムの誘導装置として機能するパイエル板などのリンパ組織は、絶えず外来抗原をモニターし抗原特異的IgAの産生を行う。こうした免疫監視が正常に機能するためには粘膜上の抗原が上皮を越えて、リンパ濾胞に取り込まれる必要がある。そのためリンパ濾胞を覆う濾胞上皮にはM細胞と呼ばれる特殊な上皮細胞が存在し、粘膜面に存在する抗原を取り込み、トランスサイトーシス経路を通して上皮下の樹状細胞に受け渡す役割を担う。
近年の研究から腸管におけるM細胞の解析が進み、腸管におけるリンパ濾胞成熟、IgA産生、感染症におけるM細胞の重要性が明らかになってきている。一方で、呼吸器におけるM細胞の理解は不十分である。申請者は正常、病理的な条件下で気管・気管支におけるM細胞の探索を行い、呼吸器M細胞の性状解析、および分化機構の解明を目的とした。
これまでの研究から、マウスの気管・気管支の免疫組織学的解析を行い、下気道にM細胞が存在することを見出した。この呼吸器M細胞は鼻腔から投与した粘膜上のラテックスビーズなどの外因性微粒子を効率よく寄りこむ細胞であった。
さらに、呼吸器感染症モデルマウスの解析を行ったところ、病変と共に出現するリンパ球浸潤の近傍に呼吸器M細胞が存在することを見出した。現在、呼吸器疾患モデルマウスを用いて、研究を進めている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

現在までの研究から、呼吸器M細胞の分子マーカーを明らかにすることができ、光学顕微鏡での呼吸器M細胞の解析が可能になった。さらに、呼吸器M細胞の培養系の構築に成功し、in vitroでのM細胞の機能解析、分化機構の解析を効率良く行うことが可能になった。

今後の研究の推進方策

組織学的解析と培養系を用いて、呼吸器M細胞の性状解析を進め、さらに分化機構を明らかにする。特に、鼻腔、腸管に存在するＭ細胞との比較解析を行うことで、呼吸器M細胞の特性と異なる粘膜組織間で保存されるM細胞の基本的性質を明らかにしていく。これによって、呼吸器特異的M細胞欠損マウスの作製を目指す。
さらに病態モデルの解析を行うことで、M細胞と呼吸器疾患との関係を明らかにしていく。

次年度使用額が生じた理由

３月末の国内学会への参加を予定していたが、コロナウイルスの流行により、開催が中止になったため、次年度使用額が生じた。2020年度の物品費として使用する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Osteoprotegerin-dependent M cell self-regulation balances gut infection and immunity (2020)
  • 著者名/発表者名: Kimura Shunsuke、Nakamura Yutaka、Kobayashi Nobuhide、Shiroguchi Katsuyuki、Kawakami Eiryo、Mutoh Mami、Takahashi-Iwanaga Hiromi、Yamada Takahiro、Hisamoto Meri、Nakamura Midori、Udagawa Nobuyuki、Sato Shintaro、Kaisho Tsuneyasu、Iwanaga Toshihiko、Hase Koji
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 ページ: 234
  • DOI: doi: 10.1038/s41467-019-13883-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Airway M Cells Arise in the Lower Airway Due to RANKL Signaling and Reside in the Bronchiolar Epithelium Associated With iBALT in Murine Models of Respiratory Disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Kimura Shunsuke、Mutoh Mami、Hisamoto Meri、Saito Hikaru、Takahashi Shun、Asakura Takanori、Ishii Makoto、Nakamura Yutaka、Iida Junichiro、Hase Koji、Iwanaga Toshihiko
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 10 ページ: 1323
  • DOI: doi.org/10.3389/fimmu.2019.01323
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mast cells play role in wound healing through the ZnT2/GPR39/IL-6 axis (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishida K, Hasegawa A, Yamasaki S, Uchida R, Ohashi W, Kurashima Y, Kunisawa J, Kimura S, Iwanaga T, Watarai H, Hase K, Ogura H, Nakayama M, Kashiwakura J, Okayama Y, Kubo M, Ohara O, Kiyono H, Koseki H, Murakami M, Hirano T
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 ページ: 10842
  • DOI: doi.org/10.1038/s41598-019-47132-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Roles of Peyer's Patches and Microfold Cells in the Gut Immune System: Relevance to Autoimmune Diseases (2019)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Nobuhide、Takahashi Daisuke、Takano Shunsuke、Kimura Shunsuke、Hase Koji
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 10 ページ: 2345
  • DOI: doi: 10.3389/fimmu.2019.02345
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 腸管ならびに呼吸器粘膜における RANKL-RANK-OPG による M 細胞の分化制御機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 木村 俊介、中村 有孝、小林 伸英、岩永 敏彦、長谷 耕二
  • 学会等名: 第61回歯科基礎医学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] Sox8 is essential for M-cell maturation to accelerate IgA response at the early stage after weaning in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Kimura S, Kobayashi N, Nakamura Y, and Hase K.
  • 学会等名: International Congress of Immunology 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Sox8 is essential for M-cell maturation to accelerate IgA response at the early stage after weaning in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Kimura S, Kobayashi N, Nakamura Y, and Hase K.
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [備考] 空気中の異物を体内に取り込む細胞を発見
  • URL: https://www.keio.ac.jp/ja/press-releases/files/2019/6/13/190613-1.pdf
• [備考] 腸管免疫の活性化と感染のバランスを制御する仕組みを発見
  • URL: https://www.keio.ac.jp/ja/press-releases/files/2020/1/14/200114-2.pdf