発生における脈管間相互作用の役割の解明

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K07280
• 研究機関: 国立研究開発法人国立循環器病研究センター
• 研究代表者: 浦崎 明宏 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (40550083)
• 研究分担者: 中川 修 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 部長 (40283593) ; 渡邉 裕介 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (20562333) ; 劉 孟佳 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 流動研究員 (50826922) [辞退] ; 垣花 優希 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, リサーチフェロー (40910534) ; 橋本 大輝 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, リサーチフェロー (40911342) ; 原田 恭弘 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, リサーチフェロー (70911402) ; LAMRI LYNDA 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, リサーチフェロー (90883984)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 脈管 / 発生 / ゼブラフィッシュ / マウス / 遺伝性出血性末梢血管拡張症

研究実績の概要

動脈・静脈・リンパ管は解剖学的に独自のネットワークを別々に形成するが、異なる脈管同士が接触して接続(吻合)・並走することが、脊椎動物の発生にどのような重要性を持っているのかについては明らかになっていない。本研究では、動脈・静脈・リンパ管などの脈管ネットワーク形成における異なる脈管と脈管の相互作用の果たす役割およびその分子機構を明らかにすることを目的として研究を行った。ヒトやマウスは母体内で発生するため、発生初期の血管形成過程を捉えるのは困難である。本研究では、胚が透明で体外で発生するゼブラフィッシュを用いることにより、初期の血管形成過程を細胞レベルで解析した。既存系統では初期の脳深部の血管を可視化することは困難であったが、独自の血管可視化系統を用いることにより、脳深部血管とこれまで観察が困難であった臓器の血管を可視化することに成功した。薬理学的および遺伝学的解析により、各種シグナル伝達系の阻害による初期血管形成への影響を検討した。ALK1シグナルの主要受容体遺伝子の変異体を作製して表現型の解析を行ったところ、変異体は胎生致死を示し、脳において動脈と静脈が毛細血管を介さずに直接繋がる血管異常である動静脈奇形を、本研究で観察可能となったその他の臓器の血管で新たなタイプの血管異常を見出した。ALK1シグナル伝達系の低下は動静脈奇形・末梢血管拡張・出血を特徴とする遺伝性出血性末梢血管拡張症(オスラー病)の原因とされている。本研究による脈管間相互作用の細胞・分子レベルでの解析は発生学・遺伝学への学術的な影響を与えるだけでなく、血管疾患の病態の理解に繋がる可能性が期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] ETS‐dependent enhancers for endothelial‐specific expression of serum/glucocorticoid‐regulated kinase 1 during mouse embryo development (2021)
  • 著者名/発表者名: Harada Yukihiro, Tanaka Toru, Arai Yuji, Isomoto Yoshie, Nakano Atsushi, Nakao Shu, Urasaki Akihiro, Watanabe Yusuke, Kawamura Teruhisa, Nakagawa Osamu
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 26 ページ: 611～626
  • DOI: 10.1111/gtc.12874
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] SGK1リン酸化酵素の胎生期血管内皮特異的エンハンサー探索と活性制御機構解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 原田恭弘、田中亨、荒井勇二、浦﨑明宏、渡邉裕介、川村晃久、中川修
  • 学会等名: CVMW2021
• [学会発表] SGK1リン酸化酵素の胎生期血管内皮特異的エンハンサー探索と活性制御機構解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 原田恭弘、田中亨、荒井勇二、浦﨑明宏、渡邉裕介、川村晃久、中川修
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Physiological significance of ALK1 signaling in zebrafish organotypic vascular formation (2021)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Urasaki, Nami Akaho Nagata, Yuki Kakihana, Yukihiro Harada, Osamu Nakagawa
  • 学会等名: BCVR 第5回日本循環器学会基礎研究フォーラム
  • 国際学会
• [学会発表] ACVRL1変異と受容体分子機能の関連解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 岩朝徹、長田菜美、原田恭弘、垣花優希、浦﨑明宏、白石公、黒嵜健一、森崎裕子、小宮山雅樹、中川修
  • 学会等名: HHT JAPAN 2021
• [学会発表] Tol2遺伝子導入システムの開発と生体ライブイメージングによる基礎血管研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 浦﨑明宏
  • 学会等名: 第57回日本小児循環器学会学術集会併催 第24回日本小児心血管分子医学研究会
  • 招待講演
• [学会発表] ACVRL1変異と受容体分子機能の関連解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 岩朝徹、長田菜美、原田恭弘、垣花優希、浦﨑明宏、白石公、黒嵜健一、森崎裕子、小宮山雅樹、中川修
  • 学会等名: 第57回日本小児循環器学会学術集会併催 第24回日本小児心血管分子医学研究会