| 研究課題/領域番号 |
19K07309
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| 研究機関 | 愛知医科大学 |
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研究代表者 |
佐藤 元彦 愛知医科大学, 医学部, 教授 (40292122)
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| 研究分担者 |
山村 彩 愛知医科大学, 医学部, 講師 (40633219)
林 寿来 愛知医科大学, 医学部, 講師 (30533715)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 細胞内情報伝達 / 三量体G蛋白質 / 血管平滑筋 / 肺高血圧 |
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| 研究実績の概要 |
本研究では、申請者が同定したＧ蛋白活性調節因子（Activator of G-protein signaling 8、AGS8）が血管平滑筋の増殖を伴う肺高血圧に関与するか検討した。また、申請者が同定したAGS8阻害薬Xの有効性を細胞・生体で基礎検討を行った。
AGS8阻害薬Xを培養ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)に投与し細胞毒性を検討したが、遊離LDHは1から100 ug/mlの範囲では上昇が無く、毒性は高くないものと考えられた。
また、AGS8阻害薬XはHUVECにおいて、AGS8siRNA と同様にVEGFR2受容体および下流シグナル分子のリン酸化を濃度依存性に抑制した。一方、ヒト血管平滑筋細胞でAGS8をsiRNAを用いてノックダウンすると、血小板由来成長因子(PDGF) 刺激によるPDGFRα、PDGFRβ受容体および一部下流シグナル分子のリン酸化が抑制された。
AGS8抑制が個体内で意義を持つか、AGS8阻害薬Xをモノクロタリン肺高血圧ラットに投与し、肺高血圧軽減効果を検討した。AGS8阻害薬X（30mg/KgBW）を約１４日間腹腔内または皮下に連日投与した。AGS8阻害薬X投与群の体重増加は、投与法に関わらず対照群と比べ差は見られず、個体投与でも一定の安全性が確認できた。ラットへのモノクロタリン投与は著しい肺動脈圧の上昇をもたらしたが、AGS8阻害薬X投与（腹腔内投与、皮下投与）はともに収縮期圧の上昇を軽度抑制した。一方、AGS8阻害薬X単特投与（腹腔内投与、皮下投与）は肺動脈血圧に影響を与えなかった。
AGS8が血管平滑筋シグナルに関与する可能性、また肺高血圧進展に関与する可能性が明らかとなった。さらに、AGS8阻害薬Xの効果と安全性は腹腔内投与のみならず、皮下投与でも確認でき、AGS８を標的とした治療応用への可能性が示唆された。
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