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2020 年度 実施状況報告書

筋と骨のネットワーク機構におけるWnt-βカテニン経路阻害因子の役割の解明

研究課題

研究課題/領域番号 19K07310
研究機関近畿大学

研究代表者

河尾 直之  近畿大学, 医学部, 講師 (70388510)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
キーワード骨粗鬆症 / サルコペニア / メカニカルストレス / Dkk2 / 筋骨連関
研究実績の概要

骨粗鬆症とサルコペニアに共通した病態の解明および予防・治療法の開発は、超高齢社会を迎えた本邦において喫緊の課題である。本研究課題では、メカニカルストレスの変化によって骨格筋で発現が変動する体液性因子として、古典的Wnt-βカテニン経路の阻害因子であるDickkop (DKK)2に着目し、メカニカルストレスによって誘導される筋と骨の相互連関におけるDKK2の役割と作用機序を検討することを目的とする。これまでに、マウスにおいて、メカニカルストレス低下により、筋DKK2発現および血中DKK2濃度が増加し、さらに、筋DKK2発現および血中DKK2濃度は海綿骨骨密度と負の相関を示すことを見出している。昨年度は、in vitroの実験により、筋細胞、骨芽細胞、破骨細胞におけるDKK2の役割を検討した。マウス筋芽細胞株C2C12および馬血清処置により筋管に分化させたC2C12細胞において、剪断ストレスはDKK2発現を減少させた。また、DKK2はC2C12細胞において、筋分化関連因子の発現量を減少させ、筋タンパク分解に関連するatrogin-1の発現を増加させた。さらに、DKK2は筋タンパク合成に関連するAktとp70 S6キナーゼのリン酸化を亢進した。マウス骨芽細胞において、DKK2はWntシグナル低下(βカテニンリン酸化増加)と骨分化関連遺伝子発現を減少させ、RANKL/OPG比を増加させた。一方、DKK2はマウス単球系Raw264.7細胞からのRANKLによる破骨細胞形成に影響を及ぼさなかった。以上より、メカニカルストレス低下による骨格筋と骨量の減少に、筋でのDKK2発現増加が寄与することが示唆され、DKK2は筋・骨連関因子として、骨芽細胞分化の抑制とRANKLを介する破骨細胞形成の促進により骨量を減少させる機序が考えられた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究課題の目的は、骨格筋の恒常性維持に重要な要因であるメカニカルストレスの変化によって、骨格筋で発現が変動する体液性因子として、古典的Wnt-βカテニン経路の阻害因子であるDKK2に着目し、筋と骨の相互連関におけるDKK2の役割と作用機序を検討することである。昨年度は、in vitroの実験により、筋細胞、骨芽細胞、破骨細胞におけるDKK2の役割を検討し、DKK2は骨芽細胞分化を抑制し、破骨細胞形成を促進させるRANKL発現を増加させることを見出した。また、これまでの研究成果をまとめ、英文論文として報告した。現在は、動物モデルを用いて、DKK2の骨粗鬆症およびサルコペニアにおける役割について検討を進めている。従って、本研究課題は当初の計画の通り概ね順調に進展していると考えられる。

今後の研究の推進方策

これまでに得られた知見に基づいて、当初の研究計画に沿って以下の方策によって研究を推進する。加齢、精巣摘出あるいはGnRHアンタゴニスト投与によるアンドロゲン欠乏、卵巣摘出によるエストロゲン欠乏、ストレプトゾトシン誘導型Ⅰ型糖尿病の病態マウスを用いて、骨格筋と骨代謝の指標を検討し、DKK2との関連を検討する。さらに、DKK2を標的とした阻害抗体によって筋量、筋機能、骨密度低下に対する治療効果を検討する。

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2021 2020 その他

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (2件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] MicroRNA-196a-5p in Extracellular Vesicles Secreted from Myoblasts Suppresses Osteoclast-like Cell Formation in Mouse Cells2021

    • 著者名/発表者名
      Takafuji Y, Tatsumi K, Kawao N, Okada K, Muratani M, Kaji H.
    • 雑誌名

      Calcif Tissue Int

      巻: 108 ページ: 364-376

    • DOI

      10.1007/s00223-020-00772-6

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Roles of Dkk2 in the Linkage from Muscle to Bone during Mechanical Unloading in Mice.2020

    • 著者名/発表者名
      Kawao N, Morita H, Iemura S, Ishida M, Kaji H.
    • 雑誌名

      Int J Mol Sci.

      巻: 21 ページ: 2547

    • DOI

      10.3390/ijms21072547

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Roles of Olfactomedin 1 in Muscle and Bone Alterations Induced by Gravity Change in Mice2020

    • 著者名/発表者名
      Shimoide T, Kawao N, Morita H, Ishida M, Takafuji Y, Kaji H.
    • 雑誌名

      Calcif Tissue Int

      巻: 107 ページ: 180-190

    • DOI

      10.1007/s00223-020-00710-6

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Myonectin inhibits the differentiation of osteoblasts and osteoclasts in mouse cells2020

    • 著者名/発表者名
      Kawaguchi M, Kawao N, Takafuji Y, Ishida M, Kaji H.
    • 雑誌名

      Heliyon.

      巻: 6 ページ: e03967

    • DOI

      10.1016/j.heliyon.2020.e03967

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Roles of olfactomedin 1 in the alterations of muscle and bone induced by hypergravity in mice.2021

    • 著者名/発表者名
      Kawao N, Shimoide T, Morita H, Mizukami Y, Takafuji Y, Ishida M, Kaji H.
    • 学会等名
      The 126th Annual Meeting of The Japanese Association of Anatomists & The 98th Annual Meeting of The Physiological Society of Japan Joint Meeting.
  • [学会発表] 重力変化が筋・骨連関に及ぼす影響におけるオルファクトメジン1の役割.2020

    • 著者名/発表者名
      河尾直之,下出孟史,森田啓之,石田昌義,高藤義正,梶博史.
    • 学会等名
      第38回日本骨代謝学会学術総会
  • [備考] 近畿大学 医学部 再生機能医学講座

    • URL

      https://www.med.kindai.ac.jp/physio2/index.html

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公開日: 2021-12-27  

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