エネルギー代謝制御における、AM、AM2の機能分化と相互作用の解明

2019 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19K07317
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 神吉 昭子 信州大学, 学術研究院医学系, 助教 (10397309)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: アドレノメデュリン / アドレノメデュリン2

研究実績の概要

アドレノメデュリン（AM）は生理活性ペプチドであり、これまでに脂肪細胞の分化、糖脂質代謝およびエネルギー代謝を制御していることを明らかとしてきたが、アドレノメデュリン2（AM2）の代謝制御における意義は明らかでない。本研究では、脂肪細胞の分化や代謝制御における、AMとAM2の機能分化と相互作用、メタボリックシンドロームにおける病態生理学的意義を解明し、メタボリックシンドロームにおいてAMとAM2が治療標的となりうるか検討することを目的とした。
令和元年度は、作製したAM2ノックアウトマウスの表現型を解析した。AM2ノックアウトマウスは発生に異常は認められず、ホモ個体でも生存することを確認した。また、AM2の発現は臓器間で比較すると、特に腎臓で高値であった。さらに、AM2の代謝制御機能を検討するため、食餌誘導性肥満モデルにおけるAM2の病態生理学的意義を検討した。AM2ノックアウトマウスに高脂肪食（脂肪含有量32％）を10週間投与し、肥満を誘導して解析を行った。表現型を現在解析中であり、AM2ノックアウトマウスは野生型と比較して体重の増加傾向が認められ、特に脂肪肝が悪化していることが示唆された。さらに詳細に解析することにより、AM、AM2がメタボリックシンドロームの治療の有用な標的となるか明らかになると考える。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

AM2の代謝制御機能を検討するため、食餌誘導性肥満モデルにおけるAM2の病態生理学的意義を検討した。AM2ノックアウトマウスに高脂肪食（脂肪含有量32％）を10週間投与し、肥満を誘導して解析を行った。表現型を現在解析中であり、AM2ノックアウトマウスは野生型と比較して体重の増加傾向が認められ、特に脂肪肝が悪化していた。以上の結果より、AM2がメタボリックシンドロームの治療の有用な標的となることが示唆された。当初の目的より少し遅れているが、おおむね順調に進展している。

今後の研究の推進方策

令和2年度は、高脂肪食投与マウスの解析を引き続き行う。さらに、高脂肪高コレステロール食を投与し、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）モデルを作成して解析を行い、AM2の代謝制御機能をより詳細に解明する。

研究成果

• [雑誌論文] Deficiency of the adrenomedullin-RAMP3 system suppresses metastasis through the modification of cancer-associated fibroblasts (2020)
  • 著者名/発表者名: Dai K, Tanaka M, Kamiyoshi A, Sakurai T, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Cui N, Wei Y, Tanaka M, Kakihara S, Matsui S, Shindo T
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 39(9) ページ: 1914-1930
  • DOI: 10.1038/s41388-019-1112-z.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Production of genetically engineered mice with higher efficiency, lower mosaicism, and multiplexing capability using maternally expressed Cas9 (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakurai T, Kamiyoshi A, Kawate H, Watanabe S, Sato M, Shindo T
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 10(1) ページ: 1091
  • DOI: 10.1038/s41598-020-57996-7.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endogenous Calcitonin Gene-Related Peptide Deficiency Exacerbates Postoperative Lymphedema by Suppressing Lymphatic Capillary Formation and M2 Macrophage Accumulation (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsui S, Tanaka M, Kamiyoshi A, Sakurai T, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Dai K, Cui N, Wei Y, Tanaka M, Kakihara S, Nakamura K, Yamauchi A, Ishida K, Tanaka S, Kawamata M, Shindo T
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 189(12) ページ: 2487-2502
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2019.08.011.
  • 査読あり
• [学会発表] 閉経後代謝障害におけるRAMP3の病態生理学的意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 神吉昭子、桜井敬之、新藤優佳、河手久香、田中愛、戴昆、崔南奇、Yangxuan Wei、田中正明、柿原伸次、松井周平、中村啓成、新藤隆行
  • 学会等名: 第40回日本肥満学会
• [学会発表] 脂肪細胞のミトコンドリア機能制御におけるアドレノメデュリン-RAMP2系の病態生理学的意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 神吉昭子、桜井敬之、新藤優佳、河手久香、田中愛、田中正明、柿原伸次、松井周平、中村啓成、新藤隆行
  • 学会等名: 第23回日本心血管内分泌代謝学会
• [学会発表] 母性Cas9ゲノム編集法による多因子性疾患モデルマウス作製の試み (2019)
  • 著者名/発表者名: 桜井敬之、神吉昭子、田村勝、河手久香、渡部聡、佐藤正宏
  • 学会等名: 第4回日本ゲノム編集学会