| 研究課題/領域番号 |
19K07328
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| 研究機関 | 高崎健康福祉大学 |
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研究代表者 |
松岡 功 高崎健康福祉大学, 薬学部, 教授 (10145633)
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| 研究分担者 |
伊藤 政明 高崎健康福祉大学, 薬学部, 講師 (30438759)
吉田 一貴 高崎健康福祉大学, 薬学部, 助教 (70803154)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | マスト細胞 / プリン作動性シグナル / 脱顆粒反応 / 炎症性サイトカイン / ATP / P2X4受容体 / プロスタグランジンE2 / EP3受容体 |
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| 研究実績の概要 |
マスト細胞は、抗原を認識して細胞内の顆粒に含まれるヒスタミンやトリプターゼを放出してⅠ型アレルギー反応を惹起する。加えて、様々なサイトカインを産生することで、慢性のアレルギー性炎症反応の進展にも関与すると考えられている。昨年度までに、我々は細胞外ATPがイオンチャネル型P2X4受容体を介してマスト細胞の脱顆粒応答を増強し、即時型アレルギー反応を増悪させることを報告した。本研究では、細胞外ATPがマスト細胞のサイトカイン産生に及ぼす影響を検討し、そのシグナル伝達経路の特定を試みた。マウス骨髄由来マスト細胞（BMMC）をATPで刺激しても単独ではサイトカイン産生量に大きな影響を示さなかったが、プロスタグランジン（PG）E2と共刺激を行うと腫瘍壊死因子（TNF）-α、インターロイキン（IL）-6およびIL-13などの遺伝子発現量と放出量が著しく増加した。ATPは抗原刺激によるTNF-α、IL-6およびIL-13産生も増大させたが、その程度はPGE2との共刺激のほうが顕著であった。ATPによるTNF-α、IL-6およびIL-13の遺伝子発現およびタンパク産生の増大は、P2X4受容体ノックアウトマウス由来BMMCでは認められず、P2X4受容体阻害剤で抑制された。一方、PGE2の作用はEP3受容体阻害薬で抑制され、EP3受容体刺激薬で再現された。ATPとPGE2の共刺激によるサイトカイン産生の増大は、PI3キナーゼ、およびその下流で活性化するNF-κB阻害薬で抑制され、NF-κB経路を阻害するデキサメタゾンでも抑制された。一方、チロシンキナーゼ阻害薬やｐ38MAPキナーゼ阻害薬はサイトカイン産生の増大を抑制しなかった。以上の結果から、ATPとPGE2はそれぞれP2X4およびEP3受容体を刺激し、PI3K-Akt-NF-κB経路を介してサイトカイン産生を増大させることが示唆された。
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