イオウ代謝・呼吸システムの機能解明：ゲノム編集とエネルギー代謝解析

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K07341
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 守田 匡伸 東北大学, 医学系研究科, 講師 (10519094)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 超硫黄分子 / エネルギー代謝

研究実績の概要

ミトコンドリアにおいてシステインから合成される硫黄代謝物（パースルフィドなど）が、アミノアシルtRNA酵素の一つであるCARS2や硫化水素キノン還元酵素（sulfide-quinone reductase, SQR）によって産生・代謝され、エネルギー代謝に関与することが示唆されている(Akaike et al., Nature Commun. 2017)。これは、生物が酸素のみならず硫黄代謝物を利用してエネルギー代謝を営むことを意味している（イオウ代謝・呼吸）。この硫黄代謝の生体内における機能を分子レベルでのメカニズムを明らかにするため、CARS２、SQRの遺伝子改変マウスの作製および解析を行った。CRISPR/Casシステムを用いた精緻なゲノム編集により、パースルフィド活性のみを欠損したパースルフィド不活性化（CARS2点変異）マウス、さらにミトコンドリア移行シグナルを欠損したミトコンドリア選択的SQR欠損マウス（SQR欠損マウス）の作製に成功した。CARS2点変異マウスは胎生致死を示し、SQR欠損マウスは生後3週間以降より成長遅延を示し生後3ヶ月以内に死亡した。解析を進めたところ、これらの遺伝子改変マウスはミトコンドリアにおける硫黄代謝異常を認め、硫黄代謝・呼吸が選択的に抑制された極めてユニークな硫黄代謝不全（エネルギー代謝異常）マウスの開発に成功した。CARS2点変異マウスは胎生致死を示すので、成体での解析が困難であるが、トランスジェニックマウスによるレスキュー法を現在進めており、さらに他の硫黄代謝酵素群であるETHE1、3MST、TSTの遺伝子改変マウスの作製も完了している。引き続き、これらの遺伝子改変マウスを詳細に解析することで硫黄代謝・呼吸の生体内における機能を明らかにする。

研究成果

• [雑誌論文] Virucidal effect of monogalactosyl diacylglyceride from a green microalga, Coccomyxa sp. KJ, against clinical isolates of SARS-CoV-2 as assessed by a plaque assay (2022)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Kyoko、Asai Satomi、Umezawa Kazuo、Kakizoe Hidehumi、Miyachi Hayato、Morita Masanobu、Akaike Takaaki、Kuno Hitoshi、Komatsu Satoko、Watanabe Takumi、Kawahara Toshio
  • 雑誌名: Journal of Clinical Laboratory Analysis 巻: 36 ページ: -
  • DOI: 10.1002/jcla.24146
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heterozygous variants in GATA2 contribute to DCML deficiency in mice by disrupting tandem protein binding (2022)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa Atsushi、Hayasaka Yuki、Morita Masanobu、Takenaka Yuta、Hosaka Yuna、Hirano Ikuo、Yamamoto Masayuki、Shimizu Ritsuko
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 5 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s42003-022-03316-w
  • 査読あり
• [雑誌論文] 8-Nitro-cGMP suppresses mineralization by mouse osteoblasts (2022)
  • 著者名/発表者名: Kaneko Kotaro、Miyamoto Yoichi、Ida Tomoaki、Morita Masanobu、Yoshimura Kentaro、Nagasaki Kei、Toba Kazuki、Sugisaki Risa、Motohashi Hozumi、Akaike Takaaki、Chikazu Daichi、Kamijo Ryutaro
  • 雑誌名: Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition 巻: 71 ページ: 191～197
  • DOI: 10.3164/jcbn.21-129
  • 査読あり
• [学会発表] 超硫黄触媒酵素: アルコールデヒドロゲナーゼ5（ADH5）による NOシグナル機能の制御メカニズム (2022)
  • 著者名/発表者名: 守田匡伸、松永哲郎、笠松真吾、西村明、Md. Morshedul Alam、下田翔、西村明幸、緒方星陵、Jung Minkyung、井田智章、西田基宏、本橋ほづみ、赤池孝章
  • 学会等名: 第22回分子予防環境医学研究会
• [学会発表] T細胞受容体シグナル(TCR)伝達を介した超硫黄分子による免疫応答制御 (2022)
  • 著者名/発表者名: 守田匡伸、山田充啓、佐々木優作、井田智章、 松永哲郎、高田剛、渡部聡、稲葉謙次、石井直人、杉浦久敏、 本橋ほづみ、赤池孝章
  • 学会等名: 第32回生体防御学会
• [学会発表] 超硫黄触媒酵素としてのアルコールデヒドロゲナーゼ5（ADH5）の NOシグナル制御メカニズム (2022)
  • 著者名/発表者名: 守田匡伸、松永哲郎、笠松真吾、西村明、Md. Morshedul Alam、下田翔、井田智章、西田基宏、本橋ほづみ、赤池孝章
  • 学会等名: 第75回日本酸化ストレス学会学術集会
• [学会発表] CD3鎖を標的とした超硫黄分子によるTCRシグナルを介した免疫応答制御 (2022)
  • 著者名/発表者名: 守田匡伸、山田充啓、佐々木優作、井田智章、 松永哲郎、高田剛、渡部聡、稲葉謙次、石井直人、杉浦久敏、 本橋ほづみ、赤池孝章
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会
• [学会発表] Supersulfides Catalyze Nitric Oxide Metabolism via Glutathione-coupled Electron Transfer from Formaldehyde (2022)
  • 著者名/発表者名: Masanobu Morita, Tetsuro Matsunaga, Shingo Kasamatsu, Akira Nishimura, Md. Morshedul Alam, Kakeru Shimoda, Akiyuki Nishimura, Seiryo Ogata, Minkyung Jung, Tomoaki Ida, Motohiro Nishida, Hozumi Motohashi, Takaaki Akaike
  • 学会等名: Gordon Research Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Sulfide:quinone oxidoreductase is essential for sulfur respiration in mitochondria (2022)
  • 著者名/発表者名: Masanobu Morita, Tetsuro Matsunaga, Tomoaki Ida, Tomohiro Tanaka, Motohiro Nishida, Hozumi Motohashi, Takaaki Akaike
  • 学会等名: 6th World Congress on Hydrogen Sulfide in Biology & Medicine
  • 国際学会