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RalはRasスーパーファミリーに属する低分子量GTP結合タンパク質であり、細胞の遊走や浸潤など様々な機能を担っている。膀胱がん、膵臓がんなど多くのがんでRalは高度に活性化されており、がんの悪性化に関与することが知られている。しかし、がんの悪性化を制御するRal下流の分子メカニズムについては多くがわかっていない。研究代表者はRalの不活性化因子Ral GTPase-activating protein（RalGAP）を分子同定し、がん悪性化に伴いRalGAPの発現が低下することを明らかにした。本年度は前年度に引き続き膵臓がんをモデルとしてRalの恒常的活性化による浸潤・転移亢進の分子メカニズムの解析に取り組んだ。野生型、およびRalGAPベータサブユニット ノックアウト MIA PaCa-2膵臓がん細胞を用いた遺伝子発現解析により、Ralの下流において発現、分泌が促進される因子を同定した。Ralの活性化に伴う本因子の自己分泌による作用が、膵臓がん細胞の遊走・浸潤の促進に重要であることを明らかにした。PANC-1膵臓がん細胞においても同様の結果を得た。さらに、in vivoモデルを用いて本因子が膵臓がん細胞の肝転移に重要であることを示した。がんの浸潤・転移を制御するRalの下流経路についてはほとんどわかっておらず、本研究はその一端を明らかにしたものと言える。膵臓がんは未だ有効な治療法が少ないがんであるが、本研究はRalの下流経路を標的とした新しい膵臓がん治療薬の開発につながる可能性がある。
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