ゲノムワイドな挿入変異を利用した疾患関連lncRNAの機能解析

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K07346
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 鈴木 健之 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (30262075)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: がん遺伝子 / エピジェネティクス

研究実績の概要

転移や治療抵抗性に代表される「がんの悪性進展」を制御することは, がんの克服にとって重要な課題である。ウイルス感染発がんモデルマウスを用いて挿入変異の標的として同定したエピジェネティック制御因子（ヒストンの翻訳後修飾を制御する酵素、長鎖非コードRNA（lncRNA）など）について、がん悪性進展との関係性を解析し、複数の新しい知見を得ることができた。がん転移の第一段階として重要ながん細胞の上皮間葉転換（EMT）の可逆的性質を担う分子基盤として、PRC2ヒストンメチル化修飾酵素複合体、そのガイド役としてのMEG3/MEG8 lncRNA、その協調因子としてのPRC1ヒストンユビキチン化酵素複合体の機能と作用メカニズムを明らかにした。さらに、mRNAやlncRNAのA塩基のm6Aメチル化修飾を担うMETTL3酵素が、EMT関連転写制御因子のmRNA制御を介して、EMT進行に必須な役割を果たすことを発見した。現在、これらエピゲノム制御とエピトランスクリプトーム制御に注目して、がん悪性進展の阻害戦略の構築を試みている。また、肺がん細胞の分子標的薬オシメルチニブに対する耐性獲得に関して、薬剤によるIGF-1Rの発現上昇と活性化の重要性を見いだし、このIGF-1Rの発現上昇を誘導するのが、オープンクロマチン構造形成を担うパイオニア転写因子FOXA1であることを発見した。FOXA1の発現阻害が薬剤耐性細胞の出現を著しく抑制することから、薬剤耐性克服のための有望な治療標的としてFOXA1に焦点を当てて、その阻害化合物の探索をスタートした。

研究成果

• [国際共同研究] MDアンダーソンがん研究所(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: MDアンダーソンがん研究所
• [雑誌論文] KDM2B is involved in the epigenetic regulation of TGF-β-induced epithelial mesenchymal transition in lung and pancreatic cancer cell lines (2021)
  • 著者名/発表者名: Wanna-Udom Sasithorn、Terashima Minoru、Suphakhong Kusuma、Ishimura Akihiko、Takino Takahisa、Suzuki Takeshi
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 296 ページ: 100213～100213
  • DOI: 10.1074/jbc.RA120.015502
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TGF-β1 facilitates MT1-MMP-mediated proMMP-9 activation and invasion in oral squamous cell carcinoma cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamahana Hirari、Terashima Minoru、Takatsuka Risa、Asada Chikako、Suzuki Takeshi、Uto Yoshihiro、Takino Takahisa
  • 雑誌名: Biochemistry and Biophysics Reports 巻: 27 ページ: 101072～101072
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2021.101072
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The membrane-linked adaptor FRS2β fashions a cytokine-rich inflammatory microenvironment that promotes breast cancer carcinogenesis (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Yasuto、Kimura N、Murayama T、Machida Y、Iejima D、Nishimura T、Terashima M、Wang Y、Li M、Sakamoto R、Yamamoto M、Itano N、Inoue Y、Ito M、Yoshida N、Inoue J、Akashi K、Saya H、Fujita K、Kuroda M、Kitabayashi I、Voon D、Suzuki Takeshi、Tojo A、Gotoh Noriko
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 118 ページ: -
  • DOI: 10.1073/pnas.2103658118
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Functional analysis of KDM2B, a member of PRC1, in the transcriptional regulation of epithelial-mesenchymal transition. (2021)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Terashima M and Ishimura A
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
  • 国際学会
• [学会発表] NUP153 drives oncogenic TP63 expression through liquid-liquid phase separation mediated gene-gating in squamous cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hazawa K, Minamoto T, Suzuki T and Wong R
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
  • 国際学会
• [学会発表] CRISPR/Cas9 screening of epigenetic factors relating to drug resistance. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishimura A, Batbayar G, Lyu H, Suphakhong K, Wanna-Udom S, Terashima M, Yano S and Suzuki T.
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
  • 国際学会
• [学会発表] Roles of epithelial-mesenchymal transition-activating transcription factor candidates in cancer cells. (2021)
  • 著者名/発表者名: Terashima M, Suphakhong K, Ishimura A, Nishimura T, Horike SI, Nishimura T, Tange S, Hazawa K, Wong RW and Suzuki T.
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
  • 国際学会
• [学会発表] Functional analysis of KDM2B, a member of PRC1, in the transcriptional regulation of epithelial-mesenchymal transition of cancer cells. (2021)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Wanna-Udom S, Suphakhong K, Terashima M, Lyu H, Ishimura A, Sakari M and Tsukahara T.
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
  • 国際学会
• [備考] 金沢大学がん進展制御研究所機能ゲノミクス研究分野
  • URL: http://www.kanazawa-u.ac.jp/~ganken/department/mccb/11.html