抗炎症作用を有する脂質メディエーターの標的タンパク質の同定と作用機序の解明

2019 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19K07357
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 奥野 利明 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (60361466)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 麻酔薬 / 抗炎症 / ロイコトリエン / LPS

研究実績の概要

本年度は、吸入麻酔薬による免疫・炎症制御のメカニズムの一端を明らかにすることができた。一般に麻酔薬には抗炎症作用があることが知られているが、その分子メカニズムは十分に明らかにされていない。申請者は以前、静注麻酔薬のプロポフォールがLTB4産生の責任酵素である5ーリポキシゲナーゼ(5-LO)に結合し、LTB4産生を抑制することを見出している。そこで今回、吸入麻酔薬イソフルランとセボフルランについて検討を行った。マウスの腹膜炎モデルでは、腹腔内への炎症細胞の浸潤、腹腔内の脂質メディエーターやサイトカイン産生量の上昇が観察される。吸入麻酔薬イソフルランやセボフルランを前投与することによって、ロイコトリエンなどの炎症性脂質メディエーターの産生量が減少した。そこで、ロイコトリエン産生の責任酵素である5-LOに直接結合するかを検討したが、吸入麻酔薬と5LOは直接結合しなかった。そこで、リポポリサッカライド(LPS)の受容体であるTLR4-MD2複合体に結合するかを検討したところ、吸入麻酔薬がTLR4-MD2複合体に直接結合し、TLR4シグナルを減弱することを発見した。LPS-TLR4シグナルはロイコトリエンの産生量を増加させるため、吸入麻酔薬はLPS-TLR4シグナルの減弱によってロイコトリエンの産生量を減弱させることが示唆された。今後は、麻酔薬がTLR4-MD2複合体の活性をどのように阻害するか、その分子メカニズムを明らかにしたいと考えている。また、抗炎症能が報告されている脂質メディエーターの標的分子についても、今後解析を行い、当初の目的を達成したいと考えている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初の研究目的とは異なるが、麻酔薬の抗炎症作用の分子機序の一端を明らかにできたため

今後の研究の推進方策

抗炎症性メディエーターの解析についても、今後行っていく予定である。

次年度使用額が生じた理由

予定していた実験が年度内に行えなかったため。
残額は消耗品の購入に使用する

研究成果

• [国際共同研究] Friedrich-Schiller-University Jena/Pharmaceutical/Medicinal Chemistry/Institute of Pharmacy(ドイツ)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: Friedrich-Schiller-University Jena/Pharmaceutical/Medicinal Chemistry/Institute of Pharmacy
• [国際共同研究] Boston Children's Hospital/Anesthesiology/Cardiac Anesthesia Division(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Boston Children's Hospital/Anesthesiology/Cardiac Anesthesia Division
• [雑誌論文] The role of propofol hydroxyl group in 5-lipoxygenase recognition. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuki K., Bu W., Eckenhoff R. G., Yokomizo T., Okuno T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 525 ページ: 909-914
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.03.037.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prostaglandin E2 and its receptor EP2 trigger signaling that contributes to YAP-mediated cell competition. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishihara E, Nagaoka Y, Okuno T, Kofuji S, Ishigami-Yuasa M, Kagechika H, Kamimura K, Terai S, Yokomizo T, Sugimoto Y, Fujita Y, Suzuki A, Nishina H.
  • 雑誌名: Genes Cells. 巻: 25(3) ページ: 197-214
  • DOI: 10.1111/gtc.12750.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Role of Leukotrienes as Potential Therapeutic Targets in Allergic Disorders. (2019)
  • 著者名/発表者名: Jo-Watanabe A., Okuno T., Yokomizo T.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 20 ページ: 3580
  • DOI: 10.3390/ijms20143580.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Biosynthesis, biological functions and receptors of leukotriene B4 and 12(S)-hydroxyheptadecatrienoic acid. (2019)
  • 著者名/発表者名: Okuno T and Yokomizo T.
  • 雑誌名: Cutting-Edge Organic Synthesis and Chemical Biology of Bioactive Molecules 巻: 1 ページ: 233-246
  • DOI: 10.1007/978-981-13-6244-6_10
  • 査読あり
• [雑誌論文] Volatile anesthetics isoflurane and sevoflurane directly target and attenuate Toll-like receptor 4 system. (2019)
  • 著者名/発表者名: Okuno T., Koutsogiannaki S., Hou L., Bu W., Ohto U., Eckenhoff R. G., Yokomizo T., Yuki K.
  • 雑誌名: FASEB J 巻: 33 ページ: 14528-14541
  • DOI: 10.1096/fj.201901570R.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] An Alternative Pathway to Leukotriene B4 Enantiomers Involving a 1,8-Diol-Forming Reaction of an Algal Oxylipin. (2019)
  • 著者名/発表者名: Jagusch H., Werner M., Okuno T., Yokomizo T., Werz O., Pohnert G.
  • 雑誌名: Org Lett 巻: 21 ページ: 4667-4670
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.9b01554.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Cyclooxygenase inhibition in mice heightens adaptive- and innate-type responses against inhaled protease allergen and IL-33. (2019)
  • 著者名/発表者名: Maruyama N., Takai T., Kamijo S., Suchiva P., Ohba M., Takeshige T., Suzuki M., Hara M., Matsuno K., Harada S., Harada N., Nakae S., Sudo K., Okuno T., Yokomizo T., Ogawa H., Okumura K., Ikeda S.
  • 雑誌名: Allergy 巻: 74 ページ: 2237-2240
  • DOI: 10.1111/all.13831.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The volatile anesthetic sevoflurane reduces neutrophil apoptosis via Fas death domain-Fas-associated death domain interaction. (2019)
  • 著者名/発表者名: Koutsogiannaki S., Hou L., Babazada H., Okuno T., Blazon-Brown N., Soriano S. G., Yokomizo T., Yuki K.
  • 雑誌名: FASEB J 巻: 33 ページ: 12668-12679
  • DOI: 10.1096/fj.201901360R.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dietary supplementation of omega-3 fatty acid eicosapentaenoic acid does not ameliorate pruritus in murine models of atopic dermatitis and psoriasis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Lee H. C., Tominaga M., Yasukawa K., Ohba M., Takahashi N., Honda K., Okuno T., Takamori K., Yokomizo T.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 95 ページ: 130-133
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2019.07.010.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] ヒト陣痛における羊水中PGE2蓄積は細胞質型PGE合成酵素依存的である. (2019)
  • 著者名/発表者名: 奥野利明, 高橋七瀬, 横溝岳彦.
  • 学会等名: 第61回日本脂質生化学会
• [学会発表] 代謝におけるロイコトリエンA4水解酵素の役割の解析. (2019)
  • 著者名/発表者名: 鵜澤博嗣, 古賀友紹, 佐伯和子, 奥野利明, 綿田裕孝, 横溝岳彦.
  • 学会等名: 第92回日本生化学会
• [学会発表] Mechanism of prostaglandin E2 accumulation in amniotic fluid during human labor (2019)
  • 著者名/発表者名: Okuno T, Takahashi N, and Yokomizo T.
  • 学会等名: 67th American Society for Mass Spectrometry
  • 国際学会
• [学会発表] COX-2, cPGES, and SLCO2A1-dependent ammonic PGE2 accumulation during human labor. (2019)
  • 著者名/発表者名: Okuno T., Takahashi N., Yokomizo T.
  • 学会等名: 60th ICBL, International Conference on the Bioscience of Lipids
  • 国際学会
• [学会発表] Lysophosphatidic Acid Mediates Acute Inflammatory Pain in Mice Models. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Y., Ito N., Saigusa D., Okuno T., Yokomizo T.
  • 学会等名: 60th ICBL, International Conference on the Bioscience of Lipids
  • 国際学会
• [学会発表] The role of leukotriene A4 hydrolase in metabolism. (2019)
  • 著者名/発表者名: Uzawa H., Saeki K., Koga T., Okuno T., Miyatsuka T., Watada H., Yokomizo T.
  • 学会等名: 60th ICBL, International Conference on the Bioscience of Lipids
  • 国際学会
• [学会発表] β2 integrins affect eicosanoid production and breast cancer growth. (2019)
  • 著者名/発表者名: Koutsogiannaki S., Wang W., Bautista J., Okuno T., Yokomizo T., Yuki K.
  • 学会等名: 60th ICBL, International Conference on the Bioscience of Lipids
  • 国際学会
• [学会発表] Spatiotemporal regulation of novel DC subsets by LTB4-BLT1 signaling. (2019)
  • 著者名/発表者名: Koga T., Sasaki F., Saeki K., Okuno T., Nakao M., Yokomizo T.
  • 学会等名: 60th ICBL, International Conference on the Bioscience of Lipids
  • 国際学会
• [学会発表] Deficiency of BLT1, the high-affinity receptor for LTB4, alleviates allergic conjunctivitis in mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirakata T., Lee C. H., Yasukawa K., Adachi K., Saeki K., Okuno T., Murakami A., Matsuda A., Yokomizo T.
  • 学会等名: 60th ICBL, International Conference on the Bioscience of Lipids
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of a novel mutation in SLCO2A1 gene, encoding a prostaglandin transporter. (2019)
  • 著者名/発表者名: Okuno T., Jimbo K., Ohgaki R., Kanai Y., Shimizu T., Yokomizo T.
  • 学会等名: 16th International Conference on Bioactive Lipids in Cancer, Inflammation and Related Diseases
  • 国際学会
• [学会発表] The effects of dietary supplementation of an omega-3 fatty acid eicosapentaenoic acid on pruritus in murine atopic dermatitis and psoriasis models. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasukawa K., Lee C. H., Tominaga M., Ohba M., Takahashi N., Honda K., Okuno T., Takamori K., Yokomizo T.
  • 学会等名: 16th International Conference on Bioactive Lipids in Cancer, Inflammation and Related Diseases
  • 国際学会
• [学会発表] Lysophosphatidic acid mediates formalin-induced inflammatory pain in mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hoshino Y., Ito N., Saigusa D., Okuno T., Yokomizo T.
  • 学会等名: 49th Annual meeting of the society for Neuroscience
  • 国際学会
• [備考] 発表論文
  • URL: http://plaza.umin.ac.jp/j_bio/publication.html