抗炎症作用を有する脂質メディエーターの標的タンパク質の同定と作用機序の解明

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19K07357
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 奥野 利明 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (60361466)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: ５ーリポキシゲナーゼ / プロポフォール / 麻酔薬 / ロイコトリエンB4

研究実績の概要

外科手術などに広く用いられている麻酔薬には、一般に抗炎症作用があることが示唆されているが、その作用メカニズムの詳細は未だ明らかでない。麻酔薬に抗炎症作用があることは、腹膜炎などの手術の副作用を抑制するために有効であり、その機序を明らかにすることは、より効果的な治療を行うために有用である。
研究代表者は以前、５ーリポキシゲナーゼ(5-LOX)が静注麻酔薬であるプロポフォールに直接結合し、ロイコトリエンB4の産生を抑制することを見出している。プロポフォールの一位の水酸基は、麻酔作用に重要であることが知られているが、この水酸基が5-LOXとの結合にも重要であるか否かを検討した。プロポフォールの一位の水酸基をフッ素に置換したフロポフォールを用いて、5-LOX活性に対する影響を検討したところ、酵素活性に部分的に影響を与えるが、必ずしも必須ではないことがわかった。フロポフォールの光親和性プローブ(Azi-fropofol)を用いて5-LOXとの結合部位を検討したところ、5-LOXとプロポフォールとの二箇所の結合部位のうち、Phe-187には結合したが、Val-431には結合しなかった。5-LOXは、アラキドン酸から中間体である5-HPETEを経てLTA4を生合成する酵素であるが、興味深いことに、フロポフォール阻害によって5-HPETEの蓄積が観察された。この実験結果は、Phe-187の部位が、5-HPETEからLTA4への変換に関わることを示唆している。また本研究によって、プロポフォールの一位の水酸基が様々なタンパク質との結合に関わる可能性が明らかになった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

麻酔薬の抗炎症作用の解明が順調に進んでいるため。

今後の研究の推進方策

新たな抗炎症作用を有する可能性のある分子を見つけており、その構造と生理活性の解明を進める。

次年度使用額が生じた理由

新型コロナウイルス蔓延のため、研究できない期間があったため。
消耗品の購入に使用する。

研究成果

• [国際共同研究] ハーバード大学/医学部/麻酔科(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: ハーバード大学/医学部/麻酔科
• [雑誌論文] Metabolism and biological functions of 12(S)-hydroxyheptadeca-5Z,8E,10E-trienoic acid. (2021)
  • 著者名/発表者名: Okuno T., Yokomizo T.
  • 雑誌名: Prostaglandins and Other Lipid Mediators 巻: 152 ページ: 106502
  • DOI: 10.1016/j.prostaglandins.2020.106502.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of leukotriene B4 receptor 1 defines functionally distinct DCs that control allergic skin inflammation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Koga T, Sasaki F, Saeki K, Tsuchiya S, Okuno T, Ohba M, Ichiki T, Iwamoto S, Uzawa H, Kitajima K, Meno C, Nakamura E, Tada N, Fukui Y, Kikuta J, Ishii M, Sugimoto Y, Nakao M, Yokomizo T.
  • 雑誌名: Cell Mol Immunol. 巻: 未定 ページ: 未定
  • DOI: 10.1038/s41423-020-00559-7.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel mutation in the SLCO2A1 gene, encoding a prostaglandin transporter, induces chronic enteropathy. (2020)
  • 著者名/発表者名: Jimbo K., Okuno T., Ohgaki R., Nishikubo K., Kitamura Y., Sakurai Y., Quan L., Shoji H., Kanai Y., Shimizu T., Yokomizo T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 15(11) ページ: e0241869
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0241869.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] n-3 Fatty Acid and Its Metabolite 18-HEPE Ameliorate Retinal Neuronal Cell Dysfunction by Enhancing Muller BDNF in Diabetic Retinopathy. (2020)
  • 著者名/発表者名: Suzumura A., Kaneko H., Funahashi Y., Takayama K., Nagaya M., Ito S., Okuno T., Hirakata T., Nonobe N., Kataoka K., Shimizu H., Namba R., Yamada K., Ye F., Ozawa Y., Yokomizo T., Terasaki H.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 69 ページ: 724-735
  • DOI: 10.2337/db19-0550.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Leukotriene B4 receptor 1 exacerbates inflammation following myocardial infarction. (2020)
  • 著者名/発表者名: Horii Y., Nakaya M., Ohara H., Nishihara H., Watari K., Nagasaka A., Nakaya T., Sugiura Y., Okuno T., Koga T., Tanaka A., Yokomizo T., Kurose H.
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: 34 ページ: 8749-8763
  • DOI: 10.1096/fj.202000041R.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of propofol hydroxyl group in 5-lipoxygenase recognition. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuki K., Bu W., Eckenhoff R. G., Yokomizo T., Okuno T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 525 ページ: 909-914
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.03.037.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Leukotriene A4 hydrolase deficiency protects mice from diet-induced obesity by increasing energy expenditure through neuroendocrine axis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Uzawa H., Kohno D., Koga T., Sasaki T., Fukunaka A., Okuno T., Jo-Watanabe A., Kazuno S., Miyatsuka T., Kitamura T., Fujitani Y., Watada H., Saeki K., Yokomizo T.
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: 34(10) ページ: 13949-13958
  • DOI: 10.1096/fj.202001148R.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Eicosanoids in Skin Wound Healing. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yasukawa K., Okuno T., Yokomizo T.
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Sci. 巻: 21(22) ページ: 8435
  • DOI: 10.3390/ijms21228435.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ロイコトリエンB4受容体BLT1、BLT2のリガンド認識機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 奥野利明, 横溝岳彦
  • 学会等名: 第93回日本生化学会
• [備考] Publication List
  • URL: http://plaza.umin.ac.jp/j_bio/publication.html