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骨の構造と機能は骨破壊と骨形成のバランスにより厳密に制御されており、その破綻は骨粗鬆症や骨大理石症等の疾患を惹起する。骨破壊を担う破骨細胞はマクロファージ系の前駆細胞に由来し、融合による多核化を経て成熟破骨細胞へと分化する。破骨細胞の融合はその機能に重要であり、したがって骨代謝疾患治療の標的になると考えられる。しかしながらその分子機構は不明のままである。代表者の所属する研究室では最近、細胞内シグナル分子Dok-3が破骨細胞融合の抑制因子であることを個体レベルで明らかにした。そこで本研究では、Dok-3の結合分子の探索や、その機能欠損により変動する遺伝子発現やタンパク質修飾の網羅的解析を実施すると共に、単離した候補分子の破骨細胞融合における機能の解析をおこない、破骨細胞融合の分子機構の解明を目指す。本年度の研究においては、破骨細胞融合に対するDok-3の作用機序の手掛かりを得て上記の網羅的解析に向けた準備を整えるために、破骨細胞融合の抑制効果に必要なDok-3タンパク質領域の同定を目的とした。具体的には、Dok-3の各機能ドメインの変異体を作製し、破骨細胞融合の抑制効果に対する影響の検討をすすめた。また、既知の破骨細胞融合因子の制御におけるDok-3の機能解析をすすめた。
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