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DNA ミスマッチ修復系で中心的な役割を果たす MutL タンパク質の構造機能解析を引き続き行った。MutL は GHKL ATPase/kinase スーパーファミリーに分類される ATPase で、その N 末端ドメインには、GHKL スーパーファミリーに特徴的な Bergerat ATP-binding モチーフを、また、C 末端ドメインにはエンドヌクレアーゼ活性に必須の金属結合モチーフ持つ。C 末端ドメイン金属結合モチーフには亜鉛が特異的に結合することが分かっていたが、MutL のヌクレアーゼ活性はマンガンなど他の二価金属イオン存在下で強い活性を示すため、MutL のヌクレアーゼ活性の触媒機構については不明であった。今回、X線結晶構造解析をはじめとした生化学的解析により、MutL に結合した亜鉛イオンがエンドヌクレアーゼ活性に必須であることを明らかにし、触媒基を同定した。また、亜鉛がカドミウムに置換されると、触媒基の配向が乱され、MutLのエンドヌクレアーゼ活性が阻害されることを発見した。今回新たに同定した触媒基においては、臨床的意義不明変異が多くみられ、今回の発見がそれらの病原性の判定に寄与する可能性がある。また、過去にカドミウムがミスマッチ修復系を阻害することは知られていたが、そのメカニズムは明らかでなかった。今回、カドミウムが MutL のエンドヌクレアーゼ活性を阻害する原理を明らかにしたことによって、カドミウムの変異原性についての理解が深まると期待される。
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